アドレナリン気管内投与による羊水塞栓症の救命法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09799
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 磯村 直美 浜松医科大学, 医学部附属病院, 診療助教 (80647595)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金山 尚裕 浜松医科大学, 医学部, 副学長 (70204550) ; 伊東 宏晃 浜松医科大学, 医学部, 教授 (70263085) ; 田村 直顕 浜松医科大学, 医学部, 助教 (90402370)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 羊水塞栓症 / アナフィラクトイド反応 / 後産期子宮筋層炎 / DIC / 線溶亢進 / ヘモグロビン/フィブリノゲン比

Outline of Annual Research Achievements

1)羊水塞栓症の解析検体数：全国から送られた羊水塞栓症の臨床情報、血清・血漿、子宮・肺組織の解析。血液は症例数168例(207検体)、うち母体死亡10例。組織検体は15例で子宮のみ11例。子宮と肺と心筋3例、子宮染色済標本1例。2)心肺虚脱型羊水塞栓症の死亡例19例、救命例(心停止後)22例の臨床情報を収集。呼吸循環血液凝固機能の観点から解析する。3)心肺虚脱型羊水塞栓症肺組織検体による呼吸循環不全の病態解析：羊水塞栓症症例13例をコントロールとし肺血栓塞栓症5例の肺組織を用い従来当科染色方法(HE、アルシアンブルー、亜鉛コプロポルフィリン-1、C5a受容体染色など)に加えトリプターゼ、c-kit染色を行った。肥満細胞の局在と脱顆粒、C5a受容体の局在とその多寡について検討する。4)羊水塞栓症の子宮組織解析：羊水塞栓症でみられる重症子宮弛緩症は分娩後出血を惹起し心肺機能障害、血液凝固障害を増悪させる。止血のために摘出され補体受容体を発現した炎症細胞浸潤と間質浮腫(後産期子宮筋層炎)がみられた子宮組織の解析ではブラジキニン受容体B1Rを強く発現し浮腫増悪への関与が示唆された(Shen Y, Furuta-Isomura N, et al. J Obstet Gynaecol Res, 2019)。峡部でも同様のアナフィラクトイド反応が生じており出血の増悪に関与している可能性があることを示した(Jain D, Furuta-Isomura, et al. J Reprod Immunol, 2020)。5)DICに関する検討：羊水塞栓症発症早期の血液凝固検査値の検討、症例の血漿を用い線溶系パラメータを測定。著明な血液凝固障害と線溶亢進を認めた。消費性凝固障害の指標として発症時のヘモグロビン/フィブリノゲン比を考え早期の消費性凝固障害の検出と治療開始の基準を考案。現在論文投稿中。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1)羊水塞栓症の血液、子宮・肺組織の解析検体数が確保された。2)心肺虚脱型羊水塞栓症の死亡例19例、救命例(心停止後)22例の臨床情報を収集している。3)心肺虚脱型羊水塞栓症の肺組織検体を使用した呼吸循環不全の病態解析：羊水塞栓症と診断された症例13例、コントロールとして肺血栓塞栓症5例の肺組織を用いて従来当科で行っている染色方法(HE、アルシアンブルー、亜鉛コプロポルフィリン-1、C5a受容体染色など)に加えて、トリプターゼ、c-kit染色を行った。肥満細胞の局在と脱顆粒、C5a受容体の局在とその多寡について検討する。4)羊水塞栓症の子宮組織解析を行った。
Shen Y, Furuta-Isomura N, et al. J Obstet Gynaecol Res, 2019
Jain D, Furuta-Isomura, et al. J Reprod Immunol, 2020
5)DICに関する検討を行った。現在論文投稿中である。(詳細は研究実績の概要にある。）

Strategy for Future Research Activity

羊水塞栓症症例の臨床経過や行った治療を比較することで救命法の候補を検討する。
症例肺組織において解剖学的にさまざまな気管支レベルでの肥満細胞の分布、補体受容体と肥満細胞脱顆粒の関連を評価するため、心肺虚脱型羊水塞栓症、肺血栓塞栓症、女悪念女性の病理解剖症例の肺を用いてc-kitによる免疫組織化学染色およびトリプターゼとC5a受容体の二重染色を行う。

Causes of Carryover

前年度は計画より実支出額が少なく済んだため当該助成金が生じた。羊水塞栓症の動物実験モデルについてはいまだ適切なモデルは存在しておらず、次年度以降にこの検討を考えている。心配虚脱型羊水塞栓症の肺組織トリプターゼ染色の結果を考慮して全身麻酔下気管挿管したウサギなどの中型実験動物に肥満細胞脱顆粒がみられたものを経静脈投与、経器官投与し、バイタル変化、血中トリプターゼ、ヒスタミン、ヘパリン濃度の変化、全血を用いてROTEMで血液凝固系・線溶系の変化、血漿中のフィブリノーゲン、Tissue factor、PIC、肺組織で気管支・動脈の肥満細胞脱顆粒と補体受容体の発現を評価する予定である。また、肥満細胞脱顆粒がみられた系においてこれを抑制するアドレナリンや補体経路を抑制するC1インヒビターの経静脈投与、経気管投与を行い、バイタルや肺組織の変化が改善するか検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Acute inflammation in the uterine isthmus coincides with postpartum acute myometritis in the uterine body involving refractory postpartum hemorrhage of unknown etiology after cesarean delivery. (2020)
  • Author(s): Jain D, Oda T, Kohmura-Kobayashi Y, Furuta-Isomura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Itoh H, Kanayama N, Tamura N.
  • Journal Title: J Reprod Immunol. Volume: 139 Pages: 103‐116
  • DOI: 10.1016/j.jri.2020.103116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 当院における非妊娠時BMI 40kg/m2以上の肥満妊婦の周産期予後についての検討 関東連合産科婦人科学会誌 (2020)
  • Author(s): 杉村 亮, 幸村 友紀子, 成味 恵, 堀越 義正, 磯村 直美, 田村 直顕, 鈴木 一有, 内田 季之, 伊東 宏晃
  • Journal Title: 関東連合産科婦人科学会誌 Volume: 57巻1号 Pages: 119‐122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated bradykinin receptor type 1 expression in postpartum acute myometritis: Possible involvement in augmented interstitial edema of the atonic gravid uterus. (2019)
  • Author(s): Shen Y, Oda T, Tamura N, Kohmura-Kobayashi Y, Furuta-Isomura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Itoh H, Kanayama N.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res Volume: 45 Pages: 1553-1561.
  • DOI: 10.1111/jog.14012.Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 血液凝固障害の観点からみた羊水塞栓症の2例 (2019)
  • Author(s): 小田 智昭, 田村 直顕, 杉村 亮, 古川 琢麻, 望月 琴美, 平林 慧, 江藤 千佳, 伊藤 敏谷, 川合 健太, 堀越 義正, 松本 雅子, 成味 恵, 幸村 友季子, 磯村 直美, 谷口 千津子, 向 麻利, 安立 匡志, 柴田 俊章, 村上 浩雄, 中山 毅, 内田 季之, 鈴木 一有, 伊東 宏晃, 金山 尚裕
  • Journal Title: 関東連合産科婦人科学会誌 Volume: 56巻4号 Pages: 601‐610
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 妊娠初期に認められた血小板減少症の精査中に選択的IgA欠損症と診断された1例 (2019)
  • Author(s): 飯田 瀬里香, 矢田 大輔, 幸村 友季子, 井上 結貴, 松本 智恵子, 福地 千恵, 磯村 直美, 内田 季之, 鈴木 一有, 伊東 宏晃, 金山 尚裕
  • Journal Title: 静岡産科婦人科学会雑誌 Volume: 8巻2号 Pages: 144‐150
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 環状3番染色体を持つ女性の妊娠の1例 (2019)
  • Author(s): 江藤 千佳, 矢田 大輔, 松本 雅子, 飯田 瀬里香, 小田 智昭, 成味 恵, 幸村 友季子, 磯村 直美, 内田 季之, 鈴木 一有, 伊東 宏晃
  • Journal Title: 静岡産科婦人科学会雑誌 Volume: 8巻2号 Pages: 131‐136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] qSOFA scoreが診断に有効であった敗血症を伴う腸チフス合併妊娠の一例 (2019)
  • Author(s): 稲見 勝朗, 金森 隆志, 川合 健太, 中野 史織, 丸山 享子, 松家 まどか, 堀越 義正, 安立 匡志, 幸村 康弘, 磯村 直美, 内田 季之, 鈴木 一有, 伊東 宏晃, 金山 尚裕, 幸村 友季子
  • Journal Title: 静岡産科婦人科学会雑誌 Volume: 8巻2号 Pages: 120‐125
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 高齢出産における自然妊娠と胚移植後妊娠との比較検討 (2019)
  • Author(s): 磯村 直美, 谷口 千津子, 堀越 義正, 松本 雅子, 幸村 友季子, 内田 季之, 鈴木 一有, 伊東 宏晃, 金山 尚裕
  • Organizer: 日本周産期・新生児医学会
• [Presentation] 心肺虚脱型羊水塞栓症における心停止イベント後救命例と死亡例の重症度の比較 (2019)
  • Author(s): 小田 智昭, 田村 直顕, 幸村 友季子, 磯村 直美, 内田 季之, 鈴木 一有, 伊東 宏晃, 金山 尚裕
  • Organizer: 日本周産期・新生児医学会
• [Presentation] The Evidence of Anaphylactoid Reaction in Lung Affected by Amniotic Fluid Embolism (2019)
  • Author(s): Tomoaki Oda, Naoaki Tamura, Yukiko Kohmura-Kobayashi, Naomi Furuta-Isomura, Chizuko Yaguchi, Toshiyuki Uchida, Kazunao Suzuki, Hiroaki Itoh, and Naohiro Kanayama
  • Organizer: 日本産科婦人科学会
• [Presentation] Yi Shen, Naoaki Tamura, Tomoaki Oda, Yukiko Kohmura, Naomi Isomura, Chizuko Yaguchi, Toshiyuki Uchida, Kazunao Suzuki, Hiroaki Itoh, Naohiro Kanayama (2019)
  • Author(s): Bradykinin Receptor Type 1 Expression as a Potent Factor on the Pathogenesis of Uterine Interstitial Edema in Postpartum Acute Myometritis
  • Organizer: 日本産科婦人科学会
• [Presentation] High grade VUE28 例の臨床・胎盤病理学的検討 (2019)
  • Author(s): 磯村 直美, 谷口 千津子, 井上 結貴, 福地 千恵, 松本 智恵子, 堀越 義正, 松本 雅子, 幸村 友季子, 内田 季之, 鈴木 一有, 伊東 宏晃, 金山 尚裕
  • Organizer: 日本産科婦人科学会