2019 Fiscal Year Research-status Report
The endocrinological contribution to the novel strategy of endometrial cancer
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19K09805
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
齋藤 文誉 熊本大学, 病院, 助教 (20555742)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田代 浩徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (70304996)
片渕 秀隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90224451)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 子宮内膜癌 / プロラクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【基礎研究】ヒトの正常子宮内膜を模倣した子宮内膜腺上皮不死化細胞株(EM-E6/E7/TERT)と子宮内膜類内膜癌G1細胞株（Ishikawa細胞）を用いて、両細胞株にPRLを添加し増殖能を比較した。また、PRL受容体の下流シグナルであるJak2, Stat5の発現を評価しPRLを介した子宮内膜癌の発癌・進展機構を解析し、子宮内膜癌ではPRLによるMAPKを介した増殖機構が認められたことを証明した。われわれの研究では、高PRL血症を有する子宮体癌では組織学的には分化型類内膜癌の形態を示すが、タイプIで多く認められるPTEN変異を有する症例が少ない傾向が認められている。既存の組織学的および分子生物学的分類に加え、内分泌学的因子を加味した新分類を考える必要があり、その予後の検討も必要となる。
【臨床研究】子宮内膜癌におけるMPA療法の反応性に関与する内分泌学的因子の検討を行った。初期の子宮内膜類内膜腺癌に対する酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)療法では、治療が奏効しない症例や治療後に再燃をきたす症例が存在する。その一方で、当施設では治療過程において、高PRL血症や耐糖能異常等の内分泌学的異常の是正を行うことで良好な経過を辿った症例を経験している。当施設で施行したMPA療法について、MPAの奏効率および治療後の再燃に関与する内分泌学的因子の抽出を行いさらに、それらが子宮内膜癌症例の転帰に与える影響について検討を行った。その結果、インスリン抵抗性を有する症例ではMPA療法が奏効しにくいが、メトホルミンを併用することで奏効率が上がる可能性が示唆された。また、高PRL血症を有する若年子宮内膜癌症例では、MPA療法後の再燃が少なく、カベルコリンによる管理を継続することでよりよい転帰が期待できることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
子宮内膜癌における内分泌学的異常と分子生物学的異常の関連を包括的に解析した研究はなく、本研究で得られる知見により、内分泌学および分子生物学的因子を包含した新たな子宮内膜癌分類の構築が期待できる。さらに、分類された各型に特徴的な内分泌学的異常の是正や、分子標的薬の使用を従来の治療法に併行して行い、治療の個別化を行うことで、より良好な予後が期待できる。
研究に際し基礎研究と臨床研究の両面から計画を立てた。基礎研究では、ヒトの正常子宮内膜を模倣した子宮内膜腺上皮不死化細胞株(EM-E6/E7/TERT)と子宮内膜類内膜癌G1細胞株（Ishikawa細胞）を用いて、両細胞株にPRLを添加し増殖能を比較した。また、PRL受容体の下流シグナルであるJak2, Stat5の発現を評価しPRLを介した子宮内膜癌の発癌・進展機構を解析し、子宮内膜癌ではPRLによるMAPKを介した増殖機構が認められることを世界で初めて証明した。一方、臨床研究では、当施設で施行したMPA療法について、MPAの奏効率および治療後の再燃に関与する内分泌学的因子の抽出を行いさらに、それらが子宮内膜癌症例の転帰に与える影響について検討を行った。
その結果、インスリン抵抗性を有する症例ではMPA療法が奏効しにくいが、メトホルミンを併用することで奏効率が上がる可能性が示唆された。また、高PRL血症を有する若年子宮内膜癌症例では、MPA療法後の再燃が少なく、ドパミン作動薬による管理を継続することでよりよい転帰が期待できることが示された。
このように基礎研究および臨床研究の両面で目標としていた研究結果を証明でき論文での発表も行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
従来から子宮内膜癌は、エストロゲン依存性の類内膜癌が大部分を占めPTEN遺伝子の異常がその発生・進展に深く関与するI型と、エストロゲン非依存性で漿液性癌に代表される予後不良な組織型を示しp53の変異が多く認められるII型に分類されてきた。近年では、ゲノム解析によって、（1） POLE ultramuted、（2）microsatellite instability hypermuted、（3）copy-number low、（4）copy-number high の4つのカテゴリーの分類が提唱されている。いずれの分類も病理組織学、分子生物学の因子に基づき、それぞれの予後をよく反映していると考えられる。しかし、内分泌学的依存性が高い子宮内膜癌において、内分泌学的因子を包含した分類の研究や報告は少ない。近年、PRLが子宮内膜癌の危険因子であることを支持する報告がみられ、PRLによるRasのシグナル伝達経路の活性化が報告された。また、インスリン抵抗性改善薬であるメトホルミンの使用により多領域のがんの発症率が著明に減少することが示されている。
今回、子宮内膜癌の発癌・増殖へのPRLの関与を明らかにした。しかし、その分子生物学的機構については未だ不明な部分が多い。今後は分子生物学的な因子に焦点をあて、内分泌学的因子との相関等を探求していく。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症の世界的蔓延による国際郵便等の遅延により、購入希望の試薬の入荷の見通しができなかったため。
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