2019 Fiscal Year Research-status Report
Precision medicine for eosinophilic inflammation in human upper airways based on phenotype analysis
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19K09846
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
竹野 幸夫 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (50243556)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石野 岳志 広島大学, 病院(医), 講師 (80363068)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 好酸球性副鼻腔炎 / 一酸化窒素 / スカベンジャー受容体 / フェノタイプ / 遺伝子多型 / 気管支喘息 / 前頭洞 / LOX-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上気道好酸球性炎症の表現型解析による精密医療の開発を目的として、一連の研究を遂行し下記の研究成果が得られた。
1）鼻副鼻腔における一酸化窒素（NO）濃度測定とNO産生代謝機構の解析。鼻腔内のNO濃度の局所分布と経時的な変動を検討し、局所ステロイドの臨床効果のパラメータたりえることを検証した。2）レドックス制御からみた副鼻腔炎粘膜における組織障害機序の解析： 鼻副鼻腔粘膜におけるスカベンジャー受容体（SRs）の発現と分布、特にLOX-1と副鼻腔炎重症度を中心とした検討を行った。その結果、LOX-1遺伝子は好酸球性副鼻腔炎（ECRS）の鼻茸・篩骨洞粘膜で有意に発現亢進を認めた。マクロファージのマーカーであるCD68陽性の炎症細胞、並びに血管内皮への局在を確認した。またLOX蛋白濃度と術前のCT画像スコアには有意な正の相関が見られた。3）NO合成酵素（NOS）の遺伝子多型と副鼻腔炎病態との関連性の解析： NOS isoformのgenotypeの相違に対応して副鼻腔炎症例におけるmRNA発現が異なる傾向を認めた。さらに臨床経過に関して術後再発率に及ぼす影響などについて解析中である。4）ECRSに対する標準術式の確立を目的とした前頭洞病変の処理と下鼻甲介遊離粘膜弁の狭窄予防効果： 術後12カ月におけるneo-ostium の開存度を評価した。その結果、graft の生着は100％であり、neo-ostiumの形態と開存性は全例良好であった。5）重症気管支喘息症例からみた上気道病変としてのECRS病態の解析： 症例エントリー中であり、呼吸器内科と共同で下気道病変とECRSに関連する気道症状の評価を行っている。同時に抗体製薬による効果も検証中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当科でこれまでに確立したヒト鼻副鼻腔の解剖学的特徴をふまえたnasal NO測定法を用いて、鼻噴霧ステロイド（INS）のアレルギー・好酸球性炎症に対する治療効果の指標となりえることを確認した。さらに鼻副鼻腔におけるレドックス制御機構とNO産生・代謝の関連性について、一連のスカベンジャー受容体（SR）のゲノム解析と遺伝子レベルでの発現を検討した。その結果、SRsの一種で生体内の酸化ストレスによって生じる酸化LDLの受容体であるLOX-1の機能的役割の発見につながった。Ox-LDLが取り込まれることで、内皮細胞機能不全やNOバイオアベイラビリティの低下を引き起こすことが知られている。今回の成果は慢性副鼻腔炎における虚血状態に由来する炎症反応におけるLOX-1の機能的役割を示唆している。
また臨床研究にて検討したFree IT graft に関しては、その特性上，鼻中隔粘膜由来の有茎flapと比較し、厚さ1mm 以下の非常に薄いgraft を容易に作成可能である。ECRS重症例などに対する新たな手術手技の開発に繋がるものと期待される。
引き続き、ECRS難治化と鼻茸成因の因子として、新たな研究切り口として遺伝子多型、気管支喘息の影響などに着目し、疫学データの収集と探索的な研究を継続しており、今後のシーズとして構想を練っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
1）気管支喘息が好酸球性副鼻腔炎・中耳炎に及ぼす影響の解析：
引き続き呼吸器内科と共同研究で気管支喘息患者における副鼻腔炎と中耳炎の有無と、喘息への治療介入がECRS重症度分類に及ぼす影響の解析を行う。臨床症状、検査値の改善効果などを収集する。同時に、鼻汁液中のバイオマーカー候補のサイトカイン・成長因子の測定を行い、喘息治療効果との関連性を解析する。そして副鼻腔炎の表現型との関連性、エンドタイプ解析からみた各種喘息治療薬、特に抗体製薬の有効性の検討と診断基準からみた適応の妥当性について検討を行う。
2）好酸球性炎症のバイオマーカーとレドックス制御における鼻腔一酸化窒素（NO）の機能解析： 気道におけるNO濃度と産生代謝機能の解析を継続する。さらにレドックス制御に関連する炎症メディエータの発現と産生を次世代遺伝子シークエンサー、RT-PCR法、共焦点レーザー顕微鏡などを用いて解析する。また副鼻腔炎症例のフェノタイプ別に、誘導型NOS（iNOS）遺伝子群の一塩基多型（SNP）、マイクロサテライト変異の有無なども解析を継続する。
3）好酸球性副鼻腔炎に適した手術療法の開発： 当科で樹立したFree IT flapを用いた内視鏡下副鼻腔手術（ESS）の有効性に関する症例の蓄積と長期成績の評価を行う。
4）受容体発現機序解析による鼻副鼻腔粘膜におけるSARS-CoV-2の接着・感染機序の解明。COVID-19のわが国における蔓延化は重大な生命脅威となっている。本ウィルスは鼻副鼻腔粘膜への強い親和性を有しており、ARDSなど致死的な下気道病変への伝搬要因となっている。一方で鼻副鼻腔で産生されるNOには強力な殺菌・抗ウィルス作用ある。そこで当教室での成果で得られたデータベース、培養技術などを活用して上気道粘膜への接着機序の解明と感染予防の礎となる研究を新たに行う予定である。
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| Causes of Carryover |
R元年度に成果発表予定であった学会がCOVID-19の為に中止となったため。
R2年度に論文投稿と併せて発表予定としている。
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