2021 Fiscal Year Annual Research Report
機能性RNAを起点とした治療抵抗性頭頸部扁平上皮癌のドラッグリポジション戦略
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19K09863
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
吉川 直子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (50400924)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013)
花澤 豊行 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90272327)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 頭頸部扁平上皮癌 / マイクロRNA / 機能性RNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノムプロジェクトの成果として、ヒトのゲノムからは、蛋白コード遺伝子の他に、極めて多くの蛋白非コード遺伝子が転写され、実際に機能している事が明らかになった（機能性RNA分子）。最近の癌研究から、蛋白非コード遺伝子が、癌の進展・転移・治療抵抗性に関与している事が示されている。これからの癌研究では、蛋白コード遺伝子に限定されない、機能性RNA分子の網羅的な解析が不可欠である。マイクロRNAは、僅か19～22塩基の1本鎖機能性RNA分子であり、細胞内で、遺伝子発現の調整役として機能している。マイクロRNAの特徴として、1種類のマイクロRNAは数百から数千の遺伝子発現に関与しており、マイクロRNAの発現異常は、癌の進展・転移・薬剤耐性に関与している事が明らかになっている。頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）のマイクロRNA発現プロファイルから、miR-199-familyが、癌組織で有意に発現抑制されている事を認めた。今年度は、miR-199-familyの癌抑制機能と、これらマイクロRNAが制御する癌遺伝子の探索を行った。TCGA解析の結果、miR-199-familyは、HNSCC臨床検体で有意に発現抑制されている事を確認した。マイクロRNAを核酸導入する機能解析の結果、miR-199-5pおよびmiR-199-3pは、癌細胞の増殖能・遊走能・浸潤能を制御する癌抑制型マイクロRNAである事が判明した。これらマイクロRNAが制御する遺伝子として、68種類の遺伝子を見出した。その中で、Paxillin（PXN）は臨床検体で高発現しており、HNSCC患者の予後に影響を与えていた（5-year OS, p=0.0283）。PXNをノックダウンする事により、癌細胞の遊走能・浸潤能が顕著に抑制された。現在、PXNの発現を阻害する低分子化合物の探索（ドラッグ・リポジション）を行っている。
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