2020 Fiscal Year Research-status Report
唾液腺腺様嚢胞癌と腫瘍関連神経を中心とした癌微小環境の相互作用の解明
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19K09873
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
高橋 秀聡 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50727196)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐野 大佑 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10620990)
折舘 伸彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90312355)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 唾液腺腺様嚢胞癌 / 癌オルガノイド / 癌微小環境 / 癌関連神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
唾液腺腺様嚢胞癌と癌微小環境における神経との相互作用を解明するため，我々はまず唾液腺腺様嚢胞癌モデルの開発を行った。唾液腺癌の細胞株樹立は困難であり，信用に足る細胞株が存在しなかったが，我々は世界で初めて唾液腺腺様嚢胞癌組織からPDXモデルマウスおよび癌オルガノイドを作製し，さらに癌オルガノイドをNSGマウスに移植することに成功した。この癌オルガノイドとマウスモデルを用いてin vitroおよびin vivoでの生物学的特性の解析が可能になることを明らかにした。この研究成果はInternational Journal of Cancerに掲載された(https://doi.org/10.1002/ijc.33315)。
頭頸部扁平上皮癌組織中の交感神経密度が高いと患者の予後が不良であることを示した。さらに，交感神経線維が癌微小環境において増殖するメカニズムを詳細に解明した。頭頸部扁平上皮癌細胞と神経細胞を共培養した際，TP53遺伝子に変異があると神経細胞からより多くの軸索が伸長した。この軸索の成長に必要な因子を液性因子と細胞外小胞に分けたところ，細胞外小胞にのみ軸索を伸長する働きがあった。この細胞外小胞に含まれるマイクロRNAをシークエンサーで解析すると TP53変異癌細胞から放出されるmiR-34aの発現量が低下していることが分かった。この細胞外小胞を感覚神経が取り込むと，軸索の伸展が促されると同時に，感覚神経細胞において幹細胞マーカーが発現し，交感神経への分化転換が起こった。交感神経末端からノルアドレナリンが放出されると癌の増殖が促された。この研究成果はNatureに掲載された(https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
唾液腺腺様嚢胞癌のモデルの樹立を世界で初めて成功させたことに加えて，頭頸部扁平上皮癌と癌微小環境における神経との相互作用の詳細なメカニズムを解明することに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
癌微小環境における唾液腺腺様嚢胞癌と神経との相互作用について，樹立されたマウスモデルを中心に解明を進める。また，患者検体を用いて，唾液腺腺様嚢胞癌組織中の神経密度が予後と関連しているかどうかを検討し，さらには癌関連神経を標的とした治療の基礎実験をモデルマウスを用いて行う。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症の流行の影響で予定されていた実験および学会発表が延期されたため。２０２１年度に延期されていた実験および学会発表を行う予定である。
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