Functional analysis of AMD related serine protease HtrA1

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K09950
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56060:Ophthalmology-related
• Research Institution: Nara Institute of Science and Technology
• Principal Investigator: Oka Chio 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (30263445)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 加齢黄斑変性 / HtrA1 / オートファジー / Clusterin / 酸化ストレス

Outline of Final Research Achievements

Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of blindness in the elderly.SNPs(Single nucleotide polymorphisms) of HtrA1 gene, which encodes a secreted serine protease, are strongly linked to the development of AMD and increase the HtrA1 expression level. We identified Clusterin (CLU) as a substrate of HtrA1 protease. It was reported that CLU transferred to the cytoplasm by ER-reflux and promoted autophagy under stress conditions. We found that HtrA1 enhanced autophagy and increased resistance to cell death by degrading or refolding of aggregated CLU and increasing the amount of CLU transferred to the cytoplasm under stress conditions. In the future, it is necessary to elucidate why enhancing of autophagy by HtrA1 leads to AMD.

Free Research Field

病態医化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

AMDは欧米において高齢者の失明原因の第１位、日本においても第3位であり、高齢化社会を迎えさらに増加すると考えられるが、根本的な治療が確立されていない。有効な治療法や予防法の確立のためにはAMDの病態形成メカニズムの解明が急務である。先行研究により、HtrA1プロテアーゼ活性の上昇がAMDの発症につながることが強く示唆されているが、そのメカニズムは不明である。本成果は、HtrA1が基質タンパク質CLUを介して、オートファジーの促進に関与することをはじめて明らかにしたものであり、HtrA1の異常によるAMDの病態形成メカニズムの理解に向けて一歩近づくものである。