2021 Fiscal Year Annual Research Report
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19K09962
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
池上 啓介 愛知医科大学, 医学部, 講師 (10709330)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増渕 悟 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80362771)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 眼圧 / 眼房水 / 概日リズム / 線維柱帯 / 食作用 / ノルアドレナリン / グルココルチコイド / 毛様体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
緑内障は、眼圧が上昇する事により、視神経が傷害され失明につながる難治性の疾患である。眼圧には約24時間の概日リズムがあり、概日時計中枢である脳視床下部の視交叉上核（SCN）によって制御されているが、その詳細な仕組みは不明なままであった。
1年目である2019年度では、マウスの副腎と上頚神経節の両方を外科的に除去したところ、恒暗条件下で眼圧リズムは夜間の上昇が抑制される形で消失し、点眼で回復したことから副腎グルココルチコイドと交感神経ノルアドレナリンの両方が概日制御因子であること発見した（Ikegami et al., IOVS 2020）。
そこで、2年目以降では、両因子による眼房水産生排出の分子制御機構を解明を目指した。眼房水産生鍵分子であるNa＋K＋ATPaseの阻害剤ウアバインの眼球内投与により、夜間のマウスの眼圧上昇が抑制された。また、野生型および毛様体特異的時計Bmal1欠損マウスともに夜間に毛様体Na＋K＋ATPaseが活性化された。さらに、ヒト由来毛様体無色素細胞への夜間の上昇するリズムを持つノルアドレナリンを添加したところNa＋K＋ATPaseが活性化されることも明らかにした。これらは毛様体時計とは独立した交感神経を介した夜間の眼房水産生が眼圧上昇に寄与していることを示唆する。
一方、眼房水排出責任部位である線維柱帯では昼間の眼房水食作用が増進していることを、蛍光粒子の時刻依存的眼球内投与やビーズによる排出阻害で明らかにした。ヒト由来線維柱帯細胞で食作用をリアルタイムモニタリングした結果、ノルアドレナリンが食作用を顕著に抑制し、グルココルチコイド単独では影響を及ぼさないことを世界に先駆けて発見した。さらに薬理学的解析によりβ1アドレナリン受容体によるPKAおよびEPACの活性化が食作用を抑制する可能性を示唆した（Ikegami and Masubuchi, Commun Biol 2022）。
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