緑内障における脳由来神経栄養因子(BDNF)の役割の解明と遺伝子治療法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K10001
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 五十嵐 勉 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10421190)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 浩 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (00188046)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 緑内障 / 遺伝子治療

Outline of Annual Research Achievements

緑内障とは眼の情報を伝達する網膜の３次ニューロン（網膜神経節細胞）が原因不明の障害を受け死滅し、視野が欠損する疾患である。欠損した視野は不可逆的であり、視野欠損を自覚する際には、失明直前である事が多い。我が国では後天的失明原因の第1位の疾患である。緑内障の原因は眼圧の上昇がその一因であるが、日本では眼圧が正常にも関わらず緑内障が進行する正常眼圧緑内障の患者が多く、緑内障全体の7割を占める。一方、現在の緑内障の治療法は、点眼薬を用いて眼圧を下げ病期の進行を遅らせることが主体である。点眼剤で進行が止まる患者もいる一方、点眼薬で眼圧が十分に低値であるにも関わらず、視野の進行が進む患者が数多く存在するため、眼圧以外の因子も原因と考えられている。眼圧以外の因子として、近年網膜の神経細胞死を防ぐ観点から、神経保護因子が着目されている。神経保護因子の研究は多数なされてきており、動物モデルで効果的な神経保護効果を示している。中でもBrain-derived neurotrophic factor (BDNF) は主要な神経保護因子であり、眼科分野でも網膜の神経保護効果について数多くの報告がある。しかしながら、①BDNFノックアウトマウスは、脳や感覚神経の発達障害を起こし、通常は出生して間もなく死亡するため網膜における解析ができなかった。また②BDNFを投与すると長期的にはBDNFのレセプターであるTrkBのダウンレギュレーションが生じ、神経保護を出来ないと報告されているが、単回かつ過剰のBDNF投与のため、持続的な遺伝子発現によるBDNFの神経保護効果については、未解決のままであった。我々は、①に対して、BDNFpro/proマウスを使用することで、②に対して、AAVBDNF及びAAV-BDNF-IRES-TrkBを用いることで検討を行い、BDNFの効果について検証を行っている。