Investigation of compression-induced ATP release in head and neck carcinoma

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K10019
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 高田 弘弥 日本医科大学, 医学部, 教授 (30824833)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: メカノバイオロジー / ATP-Ca2+シグナリング / 振動圧刺激 / ヒト喉頭癌細胞 / K+チャネル開口

Outline of Annual Research Achievements

空気と食物の通過路である頭頸部領域の粘膜上皮細胞は、発声や摂食によって繰り返して機械刺激が負荷されると、細胞膜や細胞骨格が変形(伸展、振動、圧縮)してその内部にメカニカルストレスが生じる。このストレスは細胞膜や細胞骨格(および連結する接着装置)に分布する様々なメカノセンサーに感知されたのち、対応する化学信号に変換され、さらに細胞内シグナル伝達系を介して細胞の分裂・分化・運動など種々の細胞機能を調節する。これら調節機構が破たんすると制御不能な細胞増殖を引き起こし、頭頸部疾患の病態に影響していると考えられる。このため、メカニカルストレスに起因する頭頸部疾患における病態形成の機序を解明することは重要な課題とされてきた。 本研究では、ヒト喉頭癌細胞に対する頭頸部運動を模した振動圧刺激の感知機構を明らかにし、がんを含む頭頸部疾患に対する新たな治療戦略への応用を模索することに学術的な意義がある。われわれが独自に開発した非接触で超音波圧刺激を照射できるデバイスを用いて、頭頸部運動を模した気流・振動を再現し、ヒト口腔粘膜・ヒト咽頭粘膜由来の上皮細胞に照射した際のメカノストレス応答として ATP-Ca2+シグナリングに注目した。 1-1000 Hzの異なるバースト周期でATP-Ca2+シグナリングを観察したところほとんど応答性はなく、K+チャネルの開口が認められた。そこで、声帯粘膜に対する機械刺激が喉頭疾患の病態形成に影響するかを調べた。声帯ポリープ及び結節症例の手術時に切除された組織を用いて、声帯振動を模した超音波刺激（250 or 1000 Hz, 30 min）を負荷し、網羅的遺伝子発現解析を行った。1000 Hzの過度な声帯振動はがん関連遺伝子の発現増加を導いた。一方、通常の会話における250 Hzの振動では気道粘膜上皮のバリア機構に関わるK+チャネルの発現増加が認められた。