2021 Fiscal Year Annual Research Report
22q11.2欠失症候群の顎顔面異常に関わる頭蓋底軟骨の分化制御メカニズムの解析
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19K10062
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
梶原 景正 東海大学, 医学部, 客員講師 (00204397)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 穣 東海大学, 総合医学研究所, 特任教授 (10146706)
内堀 雅博 東海大学, 医学部, 助教 (50749273)
太田 嘉英 東海大学, 医学部, 教授 (60233152)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 22q11.2欠失症候群 / DGCR2遺伝子 / ノックアウトマウス / GFPノックインマウス / 頭蓋底軟骨結合 / 肥大軟骨細胞 / TGF-beta / Df1マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、ヒト22q11.2ゲノム領域にコードされるDGCR2の遺伝子機能と22q11.2欠失症候群発症との関連性を検討している。昨年度までに、マウスホモログDgcr2（Sez12）遺伝子産物が、軟骨内骨化の細胞分化過程でTGF-betaシグナルを抑制性に制御し、Sez12欠失マウスでは頭蓋底軟骨結合の肥大軟骨細胞減少による顎顔面骨格の成長不良が認められた。しかし、22q11.2欠失症候群はヘテロ型欠失であるのに、ヘテロ型Sez12欠失マウスはいかなる表現型も認められない。本年度では、ヒト22q11.2のマウス相同領域がヘテロ型に欠失する変異マウス（Df1マウス： ただしSez12は欠失してない）とSez12-KOとの交配マウス（ダブルヘテロマウス）を作成し、マウス個体および初代軟骨細胞での表現型解析を行った。ダブルヘテロマウスの頭蓋底軟骨結合は、ホモ型Sez12-KOマウスと同程度の形成不全がみられ、また初代軟骨細胞では、ダブルヘテロ欠失細胞でTGF-beta投与によりX型コラーゲン陽性細胞の著しい減少とともに、II型コラーゲン陽性細胞の相対的増加と線維芽細胞様の形態変化が認められた。さらに、ホモ型Sez12欠失細胞でみられたSez12遺伝子ノックインGFP発現上昇、TGF-betaシグナル亢進も、ダブルヘテロ初代軟骨細胞でも認められたが、ヘテロ型Sez12マウスやDf1マウスでは認められなかった。以上の結果からDGCR2遺伝子は、軟骨内骨化の細胞分化過程でTGF-betaシグナルを抑制性に制御する役割が予想され、同様な遺伝子機能をもつ22q11.2領域内の遺伝子と協調して頭蓋底軟骨結合の形態形成を制御すると考えられる。そしてこれら協調した遺伝子機能のヘテロ型欠失が22q11.2欠失症候群の発症を引き起こすことが示唆された。
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