2022 Fiscal Year Annual Research Report
新概念に基づく骨芽細胞分化制御機構の解明と鎖骨頭蓋骨異形成症に対する治療薬の開発
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19K10063
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| Research Institution | Tokyo Dental College |
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Principal Investigator |
齋藤 暁子 東京歯科大学, 歯学部, 助教 (90722835)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野寺 晶子 東京歯科大学, 歯学部, 講師 (90637662)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 疾患iPS細胞 / 骨芽細胞分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Lamin A/Cなどの核膜タンパク質遺伝子の変異によって引き起こされるラミノパチーは、骨組織を含む様々な組織で異常を示す。なかでも早老症の一つであるHutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS)などの重症型ラミノパチーでは、鎖骨、頭蓋縫合部欠損などの骨病変を示し、これらはRUNX2ヘテロ欠損を有する鎖骨頭蓋骨異形成症（CCD）と病態が類似する。しかしながらRUNX2とLamin A/Cの相互関係については不明である。本研究ではRUNX2欠損iPS細胞を用い、RUNX2-Lamin A/Cのエピジェネティックな関係を解明し両疾患の骨病態機序を解明することを目的とした。
RUNX2欠損iPS由来細胞では、Lamin A/CだけでなくNesprin 1の発現が低下しラミノパチー様の核形態異常が認められた。原子間力顕微鏡による細胞と核の物理学的特性の検討では、RUNX2-/-細胞は核の硬さが極めて低く、細胞内張力も著しく低いが、RUNX2-/-細胞でLINCタンパク質のNesprin 1を発現させると、核膜の硬さだけでなく細胞内張力も回復した。Nesprin 1に会合する核周囲のアクチンキャップは、RUNX2-/-細胞で消失し、これにNesprin 1を導入するとRUNX2+/+細胞と同程度まで回復しメカニカルストレス応答機序も回復した。Nesprin1の以上よりRUNX2欠損細胞では、核膜タンパク質の発現低下や核周囲アクチン線維の低形成、それに伴う細胞内張力不足により、ラミノパチー様の異常核を有することが明らかとなった。
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