2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new therapeutic agents for diabetic complications including periodontal disease
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19K10079
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
大橋 晶子 日本大学, 歯学部, 助教 (00571019)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 一酸化窒素合成酵素 / テトラヒドロビオプテリン / 血管障害 / TRPチャネル / 浸透圧 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性の血管障害は内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の機能不全を主因とする。eNOS機能不全では，活性酸素・窒素種（ROS, RNS）が発生し，過酸化脂質などが蓄積し，肝臓や腎臓を含む末梢血管系の不可逆的な障害が進行する。eNOS機能不全の主な原因は，eNOSの内因性の補因子であるテトラヒドロビオプテリン（BH4）と酸化型のジヒドロビオプテリン（BH2）の比率（BH4/BH2比）の低下である。比率の低下によって，eNOSと結合していたBH4がBH2に置き換わり，その結果，NOではなく活性酸素種が産生される。これに対して，BH4を投与によるBH4/BH2比の改善が試みられている。しかし，BH4投与では，組織・細胞で酵素的なBH4酸化がおこり，BH2の増加が伴うため，BH4/BH2比が改善しない。BH4の細胞への流入の制御により，BH4の過剰な酸化を抑制できると考え，本研究では，細胞内へのBH4の取り込みを担う『輸送体』を同定し，同時にその特異的阻害剤を探索する。
令和元年度には，BH4輸送に，温度・機械・浸透圧・pHなどの物理・化学的な刺激で活性化されるtransient receptor potential（TRP）チャネルが関与することを明らかにした。令和2年度以降は，BH4輸送に関わるTRPチャネルの同定，BH4輸送体の同定，および組織レベルでもこれらのBH4輸送が機能しているかどうかについて検討した。
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