2021 Fiscal Year Annual Research Report
Chromatin remodeling in malignant progression of head-and-neck squamous cell carcinomas
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19K10080
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| Research Institution | Kanagawa Dental College |
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Principal Investigator |
倉田 俊一 神奈川歯科大学, 歯学部, 特任教授 (60140901)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 伊陽子 神奈川歯科大学, 歯学部, 特任教授 (20333297)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 頭頸部扁平上皮癌 / TP63 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
発がんと関連する遺伝子変異の研究に比べ、悪性度の低い上皮癌が浸潤癌に進行する過程はまだ十分に解明されていない。高分化型の頭頸部扁平上皮癌（口腔・咽喉頭の癌）、皮膚癌、乳癌、尿路上皮癌はp63(TP63)遺伝子を高レベルに発現するが、p63の発現が消失すると浸潤癌に進行する。その現象を手がかりに、頭頸部癌の培養細胞株においてゲノム編集を行い、p63をノックアウトして細胞の変化を調べた。
(1) マイクロアレイによる解析により、p63の発現が消失すると細胞の総合的な遺伝子発現パターンがダイナミックに変化し、1000以上の遺伝子で5-foldchange（log2)以上の上昇または低下が検出された。GO term enrichment解析によれば、①細胞外基質（ECM）の組織化、②ヘミデスモソーム形成、③細胞接着、が上位に現れた。RT-qPCRを行って親株細胞と編集細胞で遺伝子発現レベルを定量的に比較すると、癌細胞が浸潤能を獲得する際に起こる上皮間葉転換(EMT)に典型的な変化が起こったと考えられた。
(2) (1)にともなって起こるクロマチン構造の変化（クロマチン・リモデリング）を調べるために、DNAメチル化を解析した結果、(1)で検出された多くの遺伝子で、各遺伝子領域のDNAメチル化・脱メチル化と発現低下・上昇の間に明確な相関が見られた。
(1)、(2)の結果は、p63を消失させると核内でクロマチン・リモデリングが起こり、上皮（表皮）細胞特異的な遺伝子発現から間葉系細胞の遺伝子発現へと転換されることを示している。p63がどのようにしてクロマチン構造を制御するかは今後の課題である。
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