2020 Fiscal Year Research-status Report
超高齢社会での応用を目指す低分子化合物terreinの標的分子の同定・機能解析
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19K10108
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大森 一弘 岡山大学, 大学病院, 講師 (20549860)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 真彰 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10579105)
竹内 恒 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (20581284)
高柴 正悟 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50226768)
萬代 大樹 岐阜医療科学大学, 薬学部, 准教授 (60534427)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | terrein / 歯周病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢社会を迎えた我が国において，食生活を司る口腔機能を維持することは健康寿命を延伸する上で必須である。一方，8020達成率が50%を超えた現代において，高齢者の口腔内に存在する歯自体が感染源となり，口腔疾患の罹患率が上昇する新たな問題が生じている。 そのため，安全・簡便に応用できる新規口腔治療法の開発が社会的に望まれる。申請者らの研究グループは，抗菌・抗炎症作用を有する一方，極めて細胞毒性が低い真菌由来代謝産物terreinに着目し，1) 有機化学的大量合成経路の確立，2)抗IL-6効果，3)破骨細胞分化抑制効果等を報告した。しかし，terreinの作用機序(標的分子)は未だ不明であり，terreinの有益 性を検証する上で標的分子の同定は必要不可欠である。本研究では，様々な薬理作用を期待できる低分子化合物terreinの標的分子を同定し，歯内・歯周疾患モ デルを用いた機能解析を行い，terreinの新たな口腔治療薬(治療法)としての可能性を検証することを目的としている。本年度は，terreinの破骨細胞分化抑制 メカニズムの一端として、RANKL誘導性のNFATc1の発現を抑制するメカニズムの一端を解明し，報告した。従来考えていたRANKL刺激時に誘導されるNF-kB経路、 MAPKs経路に影響を与えず、PKC経路を抑制することによって破骨細胞分化を制御する可能性が示唆された。今後，terreinの標的分子をさらに同定していくにあたり，候補分子（経路）を絞り込む上で有用な結果が得られたと判断する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Terreinが破骨細胞分化を抑制するメカニズムの一端として，RANKL誘導性のNFATc1発現を抑制することを報告した。なお，従来考えられていたNFkB，MAPKs経路 ではなく、PKC経路を抑制して破骨細胞分化を制御している可能性を示唆する結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Terreinの標的分子同定に向けて、リンカー付与terreinを用いた解析を進めるとともに，破骨細胞分化抑制機序のさらなる解明を進める予定である。絹糸結紮歯周炎マウスモデルおよび卵巣摘出骨粗鬆症マウスモデルを用いて，in vivoでの薬理効果のさらなる検証を継続する。さらに、RANKLシグナル伝達系のカルシウムイオンの動態にterreinが及ぼす影響に着目して研究を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
コロナ感染拡大のため、予定していた学会の現地参加に関わる旅費の支出がなかった。さらに、標的分子探索のリガンドフィッシング解析を行わなかった。次年度は、予定するリガンドフィッシング解析を行うために次年度使用額を用いる予定である。
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[Presentation] 真菌二次代謝産物(+)-terreinはTNF-αの発現を抑制し歯周炎マウスモデルにおける歯槽骨吸収を抑制する2020
Author(s)
佐光 秀文, 大森 一弘, 中川 沙紀, 亀井 千晶, 坂井田 京佑, 山本 総司, 井手口 英隆, 小林 寛也, 山城 圭介, 山本 直史, 高柴 正悟
Organizer
日本歯周病学会
