難治性疼痛治療薬，血小板活性化因子合成酵素阻害薬の疼痛治療戦略と歯科領域への応用

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K10110
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 本山 直世 広島大学, 医系科学研究科(歯), 専門研究員 (70509661)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土肥 敏博 広島文化学園大学, 看護学部, 教授 (00034182) ; 森田 克也 人間環境大学, 松山看護学部, 教授 (10116684) ; 讃井 真理 人間環境大学, 松山看護学部, 教授 (20412330) ; 土屋 志津 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (60610053) ; 酒井 規雄 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70263407)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 血小板活性化因子（PAF） / 誘導型PAF 合成酵素（LPCAT2） / LPCAT2阻害薬 / 疼痛の発生と維持（難治化）機構 / 新規鎮痛薬の開発

Outline of Annual Research Achievements

令和3年度までに，誘導型血小板活性化因子（PAF）合成酵素LPCAT2を介したPAF産生のpositive feedback loopが疼痛の発症と難治化（維持）機構に寄与しており，LPCAT2阻害薬やこのloopを断ち切る処置で原因の異なる様々な疼痛の難治化を防止（疼痛からの解放）できる可能性を示してきた．
本年度はさらに詳細な検討を加えた．神経障害性疼痛モデル，がん性疼痛モデル，PAF i.t.投与により，脊髄LPCAT2の長期間持続性の発現増加を認め，この発現増加はLPCAT2阻害薬，PAF阻害薬投与により消失し，これらの処置によりPAF合成loopが断ち切られることを実証した．PAF受容体はミクログリアに強く発現しており，PAFはミクログリアを活性化し，ミクログリアとアストロサイトが何らかのクロストークによってアストロサイトでもLPCAT2の発現誘導を引き起こしている可能性を示唆する知見を得た．
アロディニアや痛覚過敏の発現因子の1つに，抑制性神経の脱抑制の関与が考えられる．抑制性神経作用薬の作用逆転を指標として検討し，PAFはBDNF/TrkB系を活性化し，KCC2 の発現抑制を介して抑制性神経の脱抑制に関与することが明らかになった．しかし，この脱抑制は疼痛の難治化（維持）には関連していなかった．疼痛の維持機構におけるＰAFの作用メカニズムについては明らかにできなかった．現在，解析中である．
変形性膝関節症モデル動物にLPCAT2阻害薬の全身投与により，強力な鎮痛効果を示した．前処置では疼痛関連行動は消失した．高齢者の慢性疼痛で大きな問題となっている変形性関節症の治療に有効である可能性を示すことができた．口腔領域の炎症性・疼痛疾患におけるLPCAT2阻害の有用性に関しては，口腔領域の疼痛疾患のモデル作製や評価方法の確立に時間を要しており，結論が出ていない．現在検証を継続している．