創薬スクリーニングによるNR4A1を標的にした薬物性歯肉増殖症の治療薬の探索

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K10130
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 松田 真司 広島大学, 病院(歯), 病院助教 (30611321)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加治屋 幹人 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (00633041) ; 藤田 剛 広島大学, 医系科学研究科(歯), 准教授 (80379883) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 薬物性歯肉増殖症 / Nr4a1

Outline of Annual Research Achievements

本研究は薬物性歯肉増殖症の新規治療薬開発を目指した研究である。これまでに当研究室で、シクロスポリンAによって誘導される歯肉増殖症に核内受容体Nr4a1が関与していることを明らかにしてきた。Nr4a1はTGF-βシグナルを抑制する機能を持つが、シクロスポリンA存在下では、その機能が破綻し、結果としてコラーゲン産生につながっていることを明らかにした。一方で、Ca拮抗薬やフェニトインによって発症する歯肉増殖症のメカニズムは不明であった。シクロスポリン同様にマウスモデルの確立を目指したが、薬剤の毒性が強く発症に至らなかった。そこで、in vitro系でモデル確立を試みた。その結果、ニフェジピン、フェニトインともに、TGF-βで誘導されるNr4a1の発現を抑制した。さらにその発現上昇に関与している転写因子NFATc3が関与していることも明らかとなった。このことは、すべての薬剤で同様のメカニズムを持つことを証明できた。今後、この系を使用し、治癒モデルの作製を検討している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

２０１９年度で、ニフェジピン、フェニトインもシクロスポリン同様のメカニズムを持つことを明らかにした。即ち、治療の標的とする分子が一つであるため、治癒モデルの作製、さらには創薬スクリーニングが容易となる。以上のことから、おおむね順調に進んでいると判断した。

Strategy for Future Research Activity

薬物性歯肉増殖症は、それぞれの薬がNr4a1の抑制がコラーゲンの産生を亢進していることを明らかにした。今後はin vivo,in vitroでNr4a1の上昇が歯肉増殖症を治癒できるか検討する。そのための創薬スクリーニングを行う予定である。