創薬スクリーニングによるNR4A1を標的にした薬物性歯肉増殖症の治療薬の探索

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K10130
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 松田 真司 広島大学, 病院(歯), 病院助教 (30611321)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加治屋 幹人 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (00633041) ; 藤田 剛 広島大学, 医系科学研究科(歯), 准教授 (80379883) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 薬物性歯肉増殖症

Outline of Annual Research Achievements

本研究は薬物性歯肉増殖症の新規治療薬開発を目指した研究である。これまでに当研究室で、シクロスポリンAによって誘導される歯肉増殖症に核内受容体NR4A1が関与していることを明らかにしてきた。シクロスポリンAによるNR4A1の発現抑制が歯肉線維芽細胞のコラーゲン産生に関与していることを見出した。そこで、ニフェジピンまたフェニトインにおいても、NR4A1の発現に影響を及ぼすか調べたところ、ニフェジピン、フェニトインでも歯肉線維芽細胞のTGF-β刺激で上昇するNR4A1の発現を抑制することを確認し、3つの薬剤で発症する歯肉増殖症に共通の因子が存在することを見出した。またNR4A1を歯肉線維芽細胞に過剰発現させることで、TGF-β刺激で上昇するタイプ１コラーゲンの発現を抑制することを確認した。以上の点は、歯肉線維芽細胞でNR4A1を上昇させることが、薬物性歯肉増殖症の治療に繋がることを示唆する。そこで、本研究では、歯肉線維芽細胞のNR4A1の発現を上昇させる化合物を探索するために、創薬スクリーニングを予定している。その前段階として、これまでに歯周組織以外でNR4A1を上昇させることが分かっている化合物のブチリデンフタリドを用いて、薬物性歯肉増殖症を改善させることができるか検討することとした。まず、ブチリデンフタリドが歯肉線維芽脂肪のNR4A1を上昇するか検討したところ、非投与群と比較してmRNA発現を上昇させることを確認した。さらに、ブチリデンフタリドはTGF-βで上昇させるタイプ１コラーゲンの発現も抑制した。来年度は、ブチリデンフタリドを用いて、薬物性歯肉増殖症の動物実験を検討している。今後は、より有用な化合物を探索する研究も検討している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初は創薬スクリーニングで、網羅的に解析する予定であったが、将来の臨床応用を踏まえ、使用可能と考えられる化合物を標的に解析を進める予定である。解析の方法は一部変更になるが、新規治療薬の発見につながる可能性は十分にあると考える。

Strategy for Future Research Activity

歯肉線維芽細胞にブチリデンフタリドまた、標的となりうる化合物で刺激、NR4A1およびコラーゲンの発現に及ぼす影響について詳細に検討する。
また、NR4A1を上昇させる化合物を用いて、マウス歯肉増殖症モデルに与える影響を検討する。

Causes of Carryover

予定していた試薬の購入額が7円ほど差額が出たため、使用しきることが不可能であった。来年度に試薬等の費用に充てる予定である。