2021 Fiscal Year Research-status Report
Inflammatory transformation of myofibers via neutrophil fusion - Elucidation of the onset mechanism of chronic myalgia-
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19K10229
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
土谷 昌広 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (60372322)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神崎 展 東北大学, 医工学研究科, 准教授 (10272262)
萩原 嘉廣 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (90436139)
四釜 洋介 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 口腔疾患研究部, 副部長 (10588908)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 筋-筋膜性疼痛 / 顎関節症 / 好中球 / エラスターゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
顎関節症に伴う慢性筋痛の多くは筋・筋膜性疼痛疾患(MPS)と同様の症状を含み，異常な線維性構造（索状硬結）の存在と遷延化した炎症性サイトカイン産生を特徴とする．しかしながら，その発症メカニズムは不明であり，治療法も確立されていない．運動後の筋の超回復では細胞融合/取り込みが活発化し，障害（壊死）細胞をも取り込むことが報告されている．本研究ではその現象に着目し，運動後に浸潤する好中球の取込み（細胞融合のエラー）が炎症性筋線維の形質転換に繋がることを明らかとすることを目的として行う．
これまで①運動時の筋結合織内への好中球遊走とIL-1産生、および②炎症性サイトカインIL-1の筋衛星細胞（筋の幹細胞）の増殖/分化の誘導能について示してきた．本年度、①についてはマウス（Balb/cマウス，オス，5週齢）を用い，咀嚼様運動に伴う筋疲労を誘導し，筋膜内における好中球の動態について検討を行い、２光子顕微鏡によるライブイメージングを行った．また、好中球エラスターゼの発現と筋膜エラスチンネットワーク動態を指標とした形態学的検討を行った．その後，シベルスタット投与（ELANE阻害剤）により，筋膜構造の機能適応が抑制されることを明らかとした。②については筋衛星細胞の培養モデルにより、増殖/分化に対する電気刺激収縮の作用について検討を行った。また，筋衛星細胞と血管内皮細胞との共培養による分化促進が示された．
以上の結果から，軽度な筋組織外傷といえる運動疲労時において，好中球には筋機能を維持する機能があり，それらの作用はエラスターゼ産生を介している可能性が示された．エラスターゼは好中球の主要な酵素としての働きが知られる一方で、生理的な意義については不明な点が多かったが、我々の結果は筋機能維持における好中球の機能的役割を示す所見であることが明らかである．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
好中球による筋膜構造改変に関する論文がJournal of Anatomyに無事掲載された．令和４年度はそれらの結果の分子レベルでの解析を進める予定である．また、抗Gr-1抗体投与による好中球枯渇マウスでの結果も示すことで、筋痛と好中球の関係性についてより詳細な結果が示される予定である．
また、本年度に示された，好中球欠損マウスにおける糖代謝障害と易疲労性を示す筋活動量の減少は本研究の仮説を裏付ける上で非常に重要な所見である．当初の研究計画では論文投稿は次年度であったが，順調に結果が得られたことにより令和４年度中に，複数の学会・総会にて口頭にて研究発表を行う予定である．
以上のことからも，研究計画と比較しても非常に良好な進行具合を示すものと考えられる．
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| Strategy for Future Research Activity |
Journal of Anatomyに掲載された論文を更に進める形で、咀嚼様運動モデルを用いて、令和３年度に得られた結果を口腔機能に当てはめ、分子レベルでの解析を進める予定である．本年度に示された，好中球欠損マウスにおける糖代謝障害と易疲労性を示す筋活動量の減少は本研究の仮説を裏付ける上で非常に重要な所見であり，複数の運動モデルで確認、裏付ける作業は研究結果の再現性という意味でも非常に重要なカギを握る．当初の研究計画では論文投稿をする予定であったが，順調に結果が得られ、論文がアクセプトまでされたことにより令和４年度中には，発展した結果を得ることと次の研究課題の予備実験を行う予定である．日本疼痛学会や歯科基礎医学会などで研究発表を行い、今後の方向性を得ることが重要と考えられる．
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| Causes of Carryover |
コロナでマウスを用いた実験が予定通り行えず、繰越となった。加えて、論文投稿後のリバイスに時間がかかったため、Scientific Reportsの投稿代を繰り越した。
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