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2019 Fiscal Year Research-status Report

DNA修復経路と細胞内物質輸送を標的とした口腔がん治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 19K10272
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

桐田 忠昭  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70201465)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 仲川 洋介  奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00714875)
森 英一朗  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (70803659)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
KeywordsDNA損傷 / DNA修復タンパク / ATR経路阻害 / がん増感
Outline of Annual Research Achievements

DNAに損傷が生じた時には、タンパク質リン酸化酵素ファミリーがDNA損傷センサーの役割を果たし、細胞はその損傷を修復しようとするとともに、細胞周期の一時停止、あるいは自発的な細胞死などの生体防御反応を引き起こすことが知られている。哺乳動物細胞において、特にDNA二重鎖切断の認識に関わるATM、DNA-PKと1本鎖DNAの認識に関わるATRが重要であると考えられている。本研究では、これらのDNA修復関連タンパク質が、既存の抗がん薬や放射線照射および温熱処理などの効果を増大させる分子標的となり得るのか否かの検討をすることを目的としている。まず、阻害剤の濃度決定のため、濃度を振り分けたATR阻害剤の単剤処理を行い、細胞生存率をコロニー形成法にて算出した。阻害剤単独でIC50を超えない濃度として、本研究では各種阻害剤を3μMで用いることとした。次にp53の異なる口腔扁平上皮癌細胞株、SAS細胞(wt-p53)およびHSC3細胞(mt- p53)に対し、5-FU処理(10μM)とATR、ATM、DNA-PKの阻害剤(3μM)を加え、細胞生存率をコロニー形成法にて算出した。SA細胞およびHSC3細胞ともに、5-FU処理ではATR阻害剤の併用により著明な増感効果を認めた。同様に、X線照射(2Gy)、温熱処理(44°C、10min)時に阻害剤(3μM)をそれぞれ加えて増感効果を検討した。X線照射ではDNA-PK阻害剤との併用、温熱処理ではATR阻害剤との併用により高い増感効果を認めた。さらに、5-FUとATR阻害剤の併用によるApoptosis誘導の増加をFlow cytometryを用いた細胞周期のヒストグラムおよびHoechst染色での形態学的変化から検討を行ったところ、5-FU 単剤に比べApoptosis誘導を著明に増加させる結果を得た。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現時点までに、申請書作成時に多くの文献を参考にして予測していた通り、DNA修復関連タンパク質の機能を阻害剤により低下させることで、既存の抗がん薬(5-FU)や放射線照射および温熱処理による殺細胞効果を著明に高める結果を得ている。このことにより、DNA修復関連タンパク質およびそれらが関連する経路が、既存のがん治療を効果的に行う上で有効な分子標的機構になると考えられ、申請書通りに今後研究を進めていくことにより将来の臨床応用へとつながることが期待できるため。

Strategy for Future Research Activity

放射線治療(照射)や抗がん薬治療(処理)に抵抗性を持つと言われているがん幹細胞に対して、DNA修復酵素の阻害剤を併用した際に細胞死の誘導および細胞増殖抑制にどの程度高い効果が認められるかに関して解析を進めていきたいと考えている。
また、放射線照射や抗がん薬の処理を行った後に、免疫沈澱法や蛍光抗体法により、標的となるDNA修復酵素の細胞内局在の経時的な変化を検討していきたいと考える。局在の変化が生じるのであれば、細胞内核外輸送タンパク阻害剤等を用いて標的となるDNA修復酵素の細胞内局在に変化をもたらすことで増感の有無を検討を行っていきたいと考えている。

Causes of Carryover

年度末である2020年2月および3月に参加予定していた学会が、新型コロナウイルスの感染拡大により急遽中止となったため、未使用金額が生じた。次年度は、タンパク発現を調べるための抗体などに多くの費用が生じると考えられるため、今回生じた未使用金額を有効活用したいと考えている。

  • Research Products

    (23 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (15 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Clostridium perfringens enterotoxin induces claudin-4 to activate YAP in oral squamous cell carcinomas2020

    • Author(s)
      Nakashima Chie、Yamamoto Kazuhiko、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kirita Tadaaki、Kuniyasu Hiroki
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 11 Pages: 309~321

    • DOI

      10.18632/oncotarget.27424

  • [Journal Article] A multicenter retrospective investigation on the efficacy of perioperative oral management in cancer patients2020

    • Author(s)
      Yamada Shin-Ichi、Soutome Sakiko、Hasegawa Takumi、Tojyo Itaru、Nakahara Hirokazu、Kawakami Mao、Hirose Marina、Fujita Shigeyuki、Komori Takahide、Kirita Tadaaki、Shibuya Yasuyuki、Umeda Masahiro、Kurita Hiroshi
    • Journal Title

      Medicine

      Volume: 99 Pages: e19129~e19129

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000019129

  • [Journal Article] Relationship Between EGFR Expression in Oral Cancer Cell Lines and Cetuximab Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity2019

    • Author(s)
      NAKAMURA HIROSHI、TAMAKI SHIGEHIRO、YAGYUU TAKAHIRO、YAMAKAWA NOBUHIRO、HATAKE KATSUHIKO、KIRITA TADAAKI
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 39 Pages: 1275~1282

    • DOI

      10.21873/anticanres.13238

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multicenter retrospective study of the prognosis and treatment outcomes of Japanese oral squamous cell carcinoma patients with level IV/V metastasis2019

    • Author(s)
      Hasegawa Takumi、Yanamoto Souichi、Otsuru Mitsunobu、Kakei Yasumasa、Okura Masaya、Yamakawa Nobuhiro、Yamada Shin‐Ichi、Ota Yoshihide、Umeda Masahiro、Kirita Tadaaki、Kurita Hiroshi、Ueda Michihiro、Komori Takahide、the Japan Oral Oncology Group (JOOG)
    • Journal Title

      Head & Neck

      Volume: 41 Pages: 2256~2263

    • DOI

      10.1002/hed.25672

  • [Journal Article] Non-SMC Condensin I Complex Subunit H (NCAPH) Is Associated with Lymphangiogenesis and Drug Resistance in Oral Squamous Cell Carcinoma2019

    • Author(s)
      Shimomura Hiroyuki、Sasahira Tomonori、Nakashima Chie、Kurihara-Shimomura Miyako、Kirita Tadaaki
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 9 Pages: 72~72

    • DOI

      10.3390/jcm9010072

  • [Presentation] 高齢者再発口腔癌に対するニボルマブによる治療について検討2020

    • Author(s)
      玉置盛浩、下村忠弘、吉岡元、小林厚、伊藤宗一郎、上田順宏、山川延宏、桐田忠昭
    • Organizer
      第38回日本口腔腫瘍学会・総会
  • [Presentation] ニボルマブ投与中に特異的に生じた口腔扁平苔癬の1例2019

    • Author(s)
      河上真緒、青木久美子、下辻寛子、桐田忠昭
    • Organizer
      第16回 日本口腔ケア学会総会・学術大会
  • [Presentation] 舌癌に対してセツキシマブ併用放射線療法が奏功した血液透析患者の1例2019

    • Author(s)
      有川翔、松山博道、中橋一裕、桐田忠昭
    • Organizer
      第44回日本口腔外科学会 中部支部学術集会
  • [Presentation] DNA修復機構を標的とした口腔がん治療の基礎的研究2019

    • Author(s)
      伊藤宗一郎、仲川洋介、桐田忠昭
    • Organizer
      第43回日本頭頸部癌学会
  • [Presentation] Nivolumab治療中にpseudo-progressionを示した再発上顎歯肉癌の1例2019

    • Author(s)
      玉置盛浩、吉岡元、下村忠弘、小林厚、柳生貴裕、山川延宏、上田順宏、桐田忠昭
    • Organizer
      第43回日本頭頸部癌学会
  • [Presentation] エピシル口腔溶液のがん患者の口腔粘膜炎の重症化予防効果に関する臨床的検討2019

    • Author(s)
      河上 真緒、柳生 貴裕、青木 久美子、桐田 忠昭
    • Organizer
      第50回日本口腔外科学会 近畿支部学術集会
  • [Presentation] ATR阻害剤VE-821は温熱感受性を増強する2019

    • Author(s)
      伊藤宗一郎、仲川洋介、桐田忠昭、 森英一朗
    • Organizer
      日本ハイパーサーミア学会 第36回大会
  • [Presentation] 口腔潜在的悪性疾患(OPMDs)の癌化におけるPD-1/PD-L1免疫チェックポイント分子の役割2019

    • Author(s)
      舟山直希、柳生貴裕、上田順宏、山川延宏、桐田忠昭
    • Organizer
      第57回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] 早期口腔扁平上皮癌における18 F-FDG-PET/CTパラメーターと頸部後発転移の関連2019

    • Author(s)
      山川延宏、大澤政裕、中山洋平、上田順宏、柳生貴裕、玉置盛浩、桐田忠昭
    • Organizer
      第57回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] Deep learningによるCT画像のmetal artifact低減法‐下顎再建術前simulationへの応用-2019

    • Author(s)
      上田順宏、今井裕一郎、中尾恵、今西勁峰、山川延宏、柳生貴裕、松田哲也
    • Organizer
      第64回日本口腔外科学会 総会・学術大会
  • [Presentation] 2期的に腓骨による下顎再建を行った下顎区域切除後の1例:咀嚼機能および審美性の検討2019

    • Author(s)
      大澤政裕、上田順宏、山川延宏、柳生貴裕、山本育功美、中山洋平、仲村秀明、桐田忠昭
    • Organizer
      第64回日本口腔外科学会 総会・学術大会
  • [Presentation] 下顎亜全摘後の腓骨皮弁再建患者にSD-DGER変法を用いてインプラント治療を行った1例2019

    • Author(s)
      中上佳寿彦,堀田 聡,今田光彦,中山洋平,上田順宏,山川延宏,桐田忠昭
    • Organizer
      第64回日本口腔外科学会 総会・学術大会
  • [Presentation] 二ボルマブ投与後に副腎不全を生じた上顎歯肉癌の1例2019

    • Author(s)
      吉岡元、玉置盛浩、下村忠弘、伊藤宗一郎、上田順宏、山川延宏、桐田忠昭
    • Organizer
      第64回日本口腔外科学会 総会・学術大会
  • [Presentation] Assessment of facial asymmetry after mandibular reconstruction with free fibula flap using computer-aided design2019

    • Author(s)
      Nobuhiro Ueda、Megumi Nakao、Nobuhiro Yamakawa,、Yosuke Nakagawa、Yuichiro Imai、Tetsuya Matsuda、 Tadaaki Kirita
    • Organizer
      IAOO 2019, 7th WORLD CONGRESS of the International Academy of Oral Oncology Roma, Italy
  • [Presentation] ATR inhibition by VE-821 sensitizes human oral cancer cells to 5-Fluorouracil2019

    • Author(s)
      Soichiro Ito、Yosuke Nakagawa、Tadaaki Kirita
    • Organizer
      IAOO 2019, 7th WORLD CONGRESS of the International Academy of Oral Oncology Roma, Italy
  • [Book] 口腔外科 YEARBOOK 一般臨床家、口腔外科医のための口腔外科ハンドマニュアル’192019

    • Author(s)
      日本口腔外科学会、古郷幹彦、栗田賢一、鄭 漢忠、桐田忠昭、瀬戸晥一、野間弘康
    • Total Pages
      252
    • Publisher
      クインテッセンス出版
    • ISBN
      9784781206912
  • [Book] ガイドライン外来診療2019. 第19版 がん診療の現状 口腔・咽頭癌2019

    • Author(s)
      泉 孝英 編、(執筆協力)桐田忠昭
    • Total Pages
      718
    • Publisher
      日経メディカル開発
    • ISBN
      9784931400924
  • [Remarks] 奈良県立医科大学 口腔外科学講座

    • URL

      http://www.nara-oms.com/

URL: 

Published: 2021-01-27  

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