The study to establish animal models and molecular insight of targeted therapy drugs associated osteonecrosis of the jaw

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K10286
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 天野 克比古 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (20448129)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 分子標的薬 / 血管新生阻害薬 / 骨代謝 / 顎骨壊死

Outline of Annual Research Achievements

外科的切除や放射線化学療法という従来の癌治療に加え、近年導入されている分子標的薬である血管新生阻害薬、Anti-VEGF抗体やTyrosine kinase inhibitors (TKIs) では抗腫瘍効果を示す一方、口腔副作用として顎骨壊死が報告されている。顎骨壊死は破骨細胞機能を抑制するBisphosphonate製剤や抗RANKL抗体という骨修飾薬に関連することが分かっているが、Anti-VEGF抗体やTKIsがそれを発症させる機序は十分に解明されておらず、生物学的実験モデルは確立されていない。本研究では破骨細胞特異的VEGFシグナル欠損マウス (LysM-Cre;VEGFR2 e3loxp/ e3loxp) を作成すること、骨修飾薬にTKIsを投与するマウスを作成すること、そして各々で抜歯モデルを作成し顎骨壊死発症の有無を検討することを計画した。遺伝子組み換え実験計画書および動物実験計画書については委員会の承認が得られている。前者の遺伝子組み換えマウスの作成については輸入の遅れから搬入には至っていない。そこで骨修飾薬にTKIsを投与するマウスを作成する実験をすすめている。対照群、Bisphosphonate製剤であるゾレドロン酸腹腔内注射群、TKIsであるスニチニブリンゴ酸塩経口投与群、ゾレドロン酸＋スニチニブリンゴ酸塩投与群の4グループの作成を進めている。抜歯及び、サンプル採取時の大腿骨脛骨骨量計測を進めていく予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究では破骨細胞特異的VEGFシグナル欠損マウス (LysM-Cre;VEGFR2 e3loxp/ e3loxp) を作成することを予定し各委員会での手続きは済ませているが、輸入の遅れから搬入には至っていない。そのため全体的にはやや遅れていると判断している。

Strategy for Future Research Activity

骨修飾薬にTKIsを投与するマウスを作成する実験を中心に研究計画を推進していく予定である。現在までのところ、対照群、Bisphosphonate製剤であるゾレドロン酸腹腔内注射群、TKIsであるスニチニブリンゴ酸塩経口投与群、ゾレドロン酸＋スニチニブリンゴ酸塩投与群の4グループの作成を進め、容量や期間について検討を行っている。今後は実際に上顎のM1抜歯及び、サンプル解析を進めたいと考えている、抜歯後の治癒は、まず上顎を採取し可視的に上皮化を評価し、その後マイクロＣＴを用いて抜歯窩における骨再生を評価する。同時に採取しておいて大腿骨脛骨もマイクロＣＴ撮影と解析を行い、骨量計測を進めていく予定である。