2020 Fiscal Year Research-status Report
放射線・薬剤抵抗性を制御する細胞膜脂質過酸化と細胞内小器官とのクロストーク
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19K10318
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
富田 和男 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 講師 (60347094)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 義和 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00392225)
五十嵐 健人 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 助教 (00822876)
佐藤 友昭 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (10284887)
並河 英紀 山形大学, 理学部, 教授 (30372262)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / 薬剤抵抗性 / がん / 脂質過酸化 / 過酸化水素 / 酸化ストレス / フェロトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、細胞の酸化ストレス応答について、細胞膜と細胞内小器官、特にミトコンドリアとの関係に焦点を絞って解析を行い、放射線および薬剤抵抗性機構を明らかにすることを目的としている。現在までに申請者らが樹立した放射線をはじめとした酸化ストレスに対して抵抗性を示すCRR細胞および感受性を示すρ0 細胞を用いて実験を行い、以下の結果を得た。
1. ρ0細胞では鉄結合性タンパク質であるフェリチンの発現が少ないために遊離鉄の量が多く、2. ROSの1種である過酸化水素処理により細胞内への過酸化水素流入が多いこと、3.これは、細胞膜上の水及び過酸化水素を透過するチャネルであるアクアポリンの発現が増大していること、4. 鉄キレート薬の使用により、ストレス負荷によるρ0細胞の細胞生存率が改善すること、5. これらのことよりフェロトーシスが誘導されやすいこと、6. アクアポリンの発現増大にミトコンドリア機能タンパク質であるプロヒビチンが関与すること 7. ρ0細胞に正常細胞のミトコンドリアを移植すると、プロヒビチンの発現が亢進し、ストレス感受性が改善すること、8. ミトコンドリア電子伝達系の阻害薬を用いることによって、アクアポリンの発現が抑制されること、9.逆にCRR細胞では遊離の鉄の量が少ないこと、 10. CRR細胞ではアクアポリンの発現が抑制されていること、11. CRR細胞でリポキシゲナーゼを過剰発現させると、過酸化水素処理により内在性過酸化水素量と活性酸素量がより増加すること。
上記の結果により、ストレス感受性は鉄動態及びミトコンドリア動態を制御することにより変化させることが可能であることが明らかとなった。従って、薬物治療前に鉄動態及びミトコンドリア動態を制御することで、抗がん薬の効果的な適用が可能となると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
酸化ストレス応答とミトコンドリアとの関係について、ミトコンドリアDNAが欠失したρ0細胞を用いて、ρ0細胞では遊離鉄の量が多く、ROSの1種である過酸化水素処理によりフェロトーシスがより誘導されること、この系にミトコンドリア機能タンパク質であるプロヒビチンが関与することを証明し これらの結果をまとめたものが、国際学術誌 (Free Radical Biol Med)にアクセプトされるに至ったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度の研究結果を踏まえ、残り1年の研究期間において以下の実験を行う予定である。
・miR-7-5pの下流因子、特に鉄動態を制御する因子と過酸化水素抵抗性について。
・CRR細胞でリポキシゲナーゼの発現制御をすることで薬物抵抗性を制御できるか。
・ミトコンドリア電子伝達系の各サブユニットの阻害剤もしくは活性化剤による薬物抵抗性への効果。
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[Journal Article] Mesenchymal stem cells-derived mitochondria transplantation mitigates I/R-induced injury, abolishes I/R-induced apoptosis, and restores motor function in acute ischemia stroke rat model.2020
Author(s)
Pourmohammadi-Bejarpasi Z, Roushandeh AM, Saberi A, Kheirandish-Rostami M, Toosi SMR, Jahanian-Najafabadi A, Tomita K, Kuwahara Y, Sato T, Roudkenar MH.
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Journal Title
Brain research bulletin
Volume: 165
Pages: 70-80
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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