2021 Fiscal Year Research-status Report

唾液腺癌における、休眠療法の開発

Research Project

Project/Area Number	19K10334
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	小林洋輔九州大学, 歯学研究院, 共同研究員 (60636554)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	住田知樹九州大学, 歯学研究院, 共同研究員 (50314951)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords	唾液腺導管癌 / Dormancy therapy / アンドロゲン－アンドロゲンレセプターシステム / ID1蛋白の発現抑制
Outline of Annual Research Achievements	研究目的：現在、ヒト口腔がんの約85％は扁平上皮癌であり、残りの15％を主に唾液腺癌、各種組織型の肉腫が占める状態である。ヒト唾液腺癌は、一般に5年生存率は高いものの10年、20年といった長期の生存率は惨憺たるものである。だが、これは言い換えれば、発育が他の癌腫、肉腫に比べ遅いことを意味する。つまり、発症のピークが中年期以降ということを考えると、さらに腫瘍の進展を遅らせることが出来れば腫瘍を根治に至らしめなくても担癌状態で余命を全うできる可能性があると言う事を意味する。これまでの研究にて、各種性ホルモンレセプターや標的遺伝子を絞りこみ、主に唾液腺癌を治療のターゲットとしてきた。今回これまで主に検索を行ってきた腺様嚢胞癌に加え、唾液腺癌の中でも特に予後の悪いとされる、唾液腺導管癌に焦点を置き、その治療法あるいはDormancy therapyの開発を行うことを目的とした。研究実施計画：唾液腺癌の細胞株は貴重であり、世界的にも数は稀少である。申請者が所属する研究室ではACC2、ACCMという同一親株に由来する浸潤転移能の異なる細胞株を所有しているほか、HSG、HSY（唾液腺導管癌細胞株）といった唾液腺腫瘍株も所有している。予備実験の段階ではあるがいずれの株も性ステロイドホルモンレセプターの発現は失っている可能性が高い。このことからも腫瘍の悪性化にレセプターの喪失が関与していることが伺え、乳癌との共通点が予想される。そこで今回、腫瘍発育の抑制の標的となるものとしてアンドロゲンーアンドロゲンレセプターシステムに着目した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 一般に扁平上皮癌に比べ発育の遅い唾液腺癌では1つのKey moleculeをノックアウトすることによりその発育をさらに遅らせ、Dormancyの状態に誘導できる可能性を示唆している。この仮説の証明のためには動物実験は欠かせず、特にHSY細胞を中心として移植腫瘍での発育を確認したいと考えている。よって、今後もヌードマウス移植腫瘍を使用し、in vivoでの効果を確認する。明らかにしたいアンドロゲンーアンドロゲンレセプターシステムの役割を解明するために使用する細胞、ベクターなどはそろっている状況ではある。新型コロナウィルスの影響がなくなりつつあるため、研究も順次再開できている状況である。よって、今後は研究・発表等が遅滞なく遂行できるものと考えている。
Strategy for Future Research Activity	研究１、２年目では主にHSY（唾液腺導管癌細胞株）の細胞を使って、細胞レベルでの腫瘍の増殖、浸潤などの抑制を確認した後、３年目を中心に、ヌードマウス移植腫瘍を使用し、in vivoでの効果を確認する。いずれも実験手技は既にプロゲステロンシステムにて経験しているものがほとんどであるため、期間内に以上のことは明らかに出来ると考えている。根拠として、プロゲステロン、エストロゲンはもちろんのこと、今回、明らかにしたいアンドロゲンーアンドロゲンレセプターシステムの役割を解明するために使用する細胞、ベクターなどはそろっており効率よく実験が進められると考えている。従って、研究期間内、あるいはそれよりも早く役割を明らかにできる可能性が高い。また、先にも述べたが、口腔がんの約85％を占める扁平上皮癌などの癌腫では、その進行は唾液腺癌に比べ一般に早くDormancyを得る事は難しい。ひとつの理由としては進行に伴い、様々な遺伝子変異が蓄積し、もはや2、3個の遺伝子操作をするのみでは、腫瘍発育に追いつかないことが考えられる。しかし、我々はこれまでに唾液腺癌でのマイクロアレイの解析などからID1遺伝子の発現の増強やタンパク発現の増強を明らかにし、発表してきた（T Sumida, PY Desprez. et al. BMC Cancer 201313:141, 2013)。つまり、この遺伝子発現を抑えることにより、細胞の増殖、浸潤を抑えることに成功している。一般に扁平上皮癌に比べ発育の遅い唾液腺癌では1つのKey moleculeをノックアウトすることによりその発育をさらに遅らせ、Dormancyの状態に誘導できる可能性を示唆している。この仮説の証明のためには動物実験は欠かせず、特にHSY細胞を中心として移植腫瘍での発育を確認したいと考えている。
Causes of Carryover	研究所において明らかにしたいアンドロゲンーアンドロゲンレセプターシステムの役割を解明するために３年目を中心に、ヌードマウス移植腫瘍を使用し、invivoでの効果を確認するために次年度使用額が生じたと考える。今後もヌードマウス移植腫瘍を使用し、in vivoでの効果を確認する。明らかにしたいアンドロゲンーアンドロゲンレセプターシステムの役割を解明するために使用する細胞、ベクターなどはそろっている状況ではあり、新型コロナウィルスの影響もなくなってきたため、研究を再開する目途がたってきた。そのため、発表等が遅れている状況ではあるが、期間内に遂行したいと考えている。