2019 Fiscal Year Research-status Report
Molecular mechanism of H2S donor on liver damage in an animal model of sepsis.
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19K10680
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
鵜沼 香奈 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (30586425)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | GYY4137 / hepatocytes / inflammation / sepsis |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症は、感染により免疫系の正常な制御を逸脱した全身性炎症反応が生起された状態である。これまでの研究から、敗血症の発症においては、病原体により活性化されたマクロファージや好中球からの種々の炎症性サイトカインの過剰産生、ミトコンドリアの微細構造崩壊と機能低下などが起こることがわかっている。近年、体内臓器から生成される硫化水素（H2S）が、抗炎症作用や抗酸化作用を持つことが明らかになり、生体内ガス状シグナル分子として注目されている。さらにごく最近、低濃度硫化水素吸入による敗血症モデル動物の生存率改善や炎症性サイトカイン抑制などが報告された。本研究ではLPS誘発性の全身性炎症によって生じる急性肝障害に対して、硫化水素が保護効果を発揮するという仮説に基づき、その作用メカニズムを生体および分子レベルで解明することを目的としている。
今年度については、硫化水素ドナー（GYY)を全身投与した敗血症モデル動物（LPS投与）の肝臓において、「敗血症性肝不全」と「生体内ガス状シグナル分子としての硫化水素」の相互関係を動物実験で検討することを目的に研究を実施した。LPS投与によって炎症性サイトカインが上昇したが、GYYをあらかじめ投与しておくことでその上昇が抑えられたことから、硫化水素にはLPSによる炎症を抑制する働きが実際にあることが明らかになった。また、LPS群ではGSTAやPRX4など複数のタンパク量が低下しており、これらの遺伝子発現量はLPS群で有意に上昇していたが、GYYを投与群でこれらのG変動がキャンセルされた。他にも、Caspase-1の活性化やE-Cadherinの分解がGYYの投与によって抑制されているなど、炎症抑制に関連する結果がいくつか得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LPS群で複数のタンパクの変動を、GYY投与によるその変動の抑制を確認している。現在は同定されたタンパクの遺伝子発現量の解析、病理組織染色による変動の確認を行なっている。変動タンパクの同定は当初の計画以上に早くより予想より早く進展した。ただし、海外留学期間があり、留学期間中はデータの解析が中心になった。したがって、全体としてはおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
動物モデルについてはほぼ実験が終了しており、あとは解析をおこなう段階である。
PRX4の血中濃度と敗血症の重症度には相関関係があるといわれており、GYYを投与した群では肝におけるPRX4の低下が抑制されている。今後は、硫化水素によるPRX4の変動の詳細な解明が課題である。
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| Causes of Carryover |
令和元年度に、研究代表者が長期海外出張しており、動物モデルのMALDI-TOF-MS解析を行った後に研究が中断したしたため、未使用額が生じた。このため、次年度以降に研究計画を延期し、当初の計画を次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとしたい。
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