2021 Fiscal Year Research-status Report

Basic research for rehabilitation: a focus on roles of basal ganglia and cerebellum in behavioral flexibility

Research Project

Project/Area Number	19K11389
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	米田貢金沢大学, 保健学系, 准教授 (70334787)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	少作隆子金沢大学, 保健学系, 教授 (60179025) [Withdrawn]
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords	セレベリン / ドーパミン / 3レバーオペラント / 大脳基底核 / 小脳 / リハビリテーション / 学習戦略
Outline of Annual Research Achievements	行動の柔軟性の神経基盤の解明はリハビリテーション技術の確立に必要である。本研究では、我々が開発したマウスの順序及び運動学習モデル「3レバーオペラント課題」を用いている。「3レバーオペラント課題」は、3つのレバーそれぞれと餌の関係を学習させる①1レバー課題、3つレバーの順序を学習させる②3レバー課題、さらに②で学習した順序を逆転させる③リバース3レバー課題からなる。本年度は、以下3つの課題に取り組んだ。（1）スムースな動作など繰り返しの練習で体得される運動記憶の形成に必要な細胞レベルの生理機能である小脳LTD（長期抑圧）の役割について、セレベリンノックアウト（Cbln1-KO）マウスおよびヘテロタイプマウスで調べた。Cbln1-KOマウスは運動失調を呈するが1レバー課題、3レバー課題（順序学習）、リバース3レバー課題（逆転学習）の学習が可能であった。ただし、素早い動きでは障害を認めた。cbln1ヘテロタイプマウスではワイルドタイプマウスと同様に、1レバー課題、3レバー課題、リバース3レバー課題の学習が可能であった。ただし、素早い動きが求められた条件では効率低下を示した。（2）3レバー課題の学習困難なドーパミンD2受容体ノックアウト（D2-KO）マウスに対して、新たなスケジュールを試みた。従来のstayの行動選択を増やすスケジュールに対して、shiftの行動選択を維持させつつ3レバー課題を継続させることで、D2-KOマウスにおいても学習を補えることを見出した。（3）これまでに蓄積した実験データ解析を自動化した。これにより機械学習の解析を行うための前処理がスムースに行えるようになった。今後、機械学習の解析を進めることで個別に適した学習スケジュールの検討が期待できるようになった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 計画していたドーパミンD2受容体欠損マウスとセレベリンcbln1ノックアウトマウスの行動実験を行った。また、予定には無かったが、3レバー課題の学習が困難なドーパミンD2受容体ノックアウトマウスの学習スケジュールを新たに検討した。win-stayとlose-shiftの行動選択を操作することで、学習障害を克服あるいは回復促進の方法の検討が可能になった。現在、セレベリンcbln1系統のマウスに対しても同様の検討を行っている。これらは、リハビリテーションの方法検討に非常に有用な所見である。以上より、研究計画に加え、新たな発展的テーマを見出すことができたことから、総合評価として、「2.おおむね順調に進展している」と判断した。
Strategy for Future Research Activity	レバーデータの解析の自動化を進めたことで、機械学習解析が可能となったことから、行動選択の特徴を調べることで、大脳基底核と小脳の連関を調査する。1レバー課題において、win-stay、lose-dhiftの行動選択にcbln1-koマウスおよびヘテロタイプマウスでワイルドタイプと異なる特徴が見い出されると期待できる。これまでのデータ解析をより詳細に進めることで、学習の促進要因および阻害要因を明らかにし、リハビリテーションの介入方法に対する有用な所見を得ることを計画している。