運動により筋より放出されるmyokineを介したアルツハイマー病改善効果の検証

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K11415
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木下 彩栄 京都大学, 医学研究科, 教授 (80321610)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / 認知症 / 運動 / マイオカイン / アミロイドβ / FNDC5

Outline of Annual Research Achievements

本邦では超高齢化の到来とともに、認知症患者が激増している。しかしながら、その原因疾患となるアルツハイマー病(AD)の根本的治療法はまだない。これまでの研究で、認知症発症の２０年ほど前から脳内にアミロイドβ（Aβ）タンパク質が老人斑としてたまり始めているということが知られているため、preclinicalな時期からの「副作用のない」介入が望まれている。中でもアルツハイマー病に対する非薬物療法として運動介入のエビデンスが最も高い。しかしながら、どのようにして運動によりBACEが抑制されてAβが減少するのかという点は未解明であった。この機序について、我々は、運動により筋より放出されるmyokine(cytokineの一種)の影響が関与しているという作業仮説をたてた。実際に、myokineの１種であるFNDC5が、in vitroおよびin silicoでAPPのBACE切断部位の近傍に結合することを初めて見出した（Noda et al Molecular Brain, 2018）。また、FNDC5はAPPからのAβへの切り出しを著明に抑制することも明らかにし、報告した。そこで、それをさらに進めるため、まず、Aβの切り出し酵素で、最初の切断に関与するBACEへ影響に着目して、FNDC5がBACE活性にどのような影響を及ぼすかを検討した。in vitroの系において、FNDC5を発現させると、コントロールと比べてBACE活性が著明に減少することが示された。また、実際にこの系では、Aβの産生も40,42ともに抑制されており、BACE活性の抑制により、Aβの総量が抑えられることが示された。今後は、その作用機序をさらに検討するとともに、動物モデルにおいても運動によるAβ産生への影響を検討していきたい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでのところは概ね順調に進展していたが、新型コロナウイルスの蔓延により、3月から研究活動がほぼ停止状態となり、大学院生の通学も困難な状態となっている。また、研究活動の停止のために、マウスの維持を最低限にするように言われており、運動効果をin vivoのモデルマウスで検討する実験を行うことが、当面の間著しく困難になることが予想される

Strategy for Future Research Activity

今後の研究としては、FNDC5および他のmyokineにおける検討も予定している。また、in vivoにおいての効果を検証するため、アルツハイマー病のモデルマウスに運動療法を行った際の、FNDC5の発現変化、および脳内のAβへの影響について実験を行おうと考えている。しかしながら、上記のように、マウスの維持を最低限にするように言われており、大学院生の出入りも困難になっている。よって、運動効果をin vivoのモデルマウスで検討する実験を行うことが、当面の間著しく困難になることが予想されている。
現状が改善し、実験の再開が許可される状態になれば、早急に動物実験のための準備を再開したいと考えている。