2021 Fiscal Year Annual Research Report
運動により筋より放出されるmyokineを介したアルツハイマー病改善効果の検証
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19K11415
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木下 彩栄 京都大学, 医学研究科, 教授 (80321610)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 認知症 / 運動 / マイオカイン / アミロイドβ / FNDC5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦では超高齢化の到来とともに、認知症患者が激増している。しかしながら、その原因疾患となるアルツハイマー病(AD)の根本的治療法はまだない。これまで
の研究で、認知症発症の２０年ほど前から脳内にアミロイドβ（Aβ）タンパク質が老人斑としてたまり始めているということが知られているため、preclinical
な時期からの「副作用のない」介入が望まれている。中でもアルツハイマー病に対する非薬物療法として運動介入のエビデンスが最も高い。しかしながら、どの
ようにして運動によりBACEが抑制されてAβが減少するのかという点は未解明であった。この機序について、我々は、運動により筋より放出されるmyokine(cytokineの一種)の影響が関与しているという作業仮説をたてた。実際に、myokineの１種であるFNDC5が、in vitroおよびin silicoでAPPのBACE切断部位の近傍に結合することを初めて見出した。また、FNDC5はAPPからのAβへの切り出しを著明に抑制することも明らかにした。次に、Aβの産生が抑制される要因を検討した。in vitroのモデルにおいて、FNDC5の発現は、APPからAβへの切り出しに関わる酵素であるBACE1の発現量およびその活性を抑制することを見いだした。これは、FNDC5がAPPのBACE1切断部位近傍に結合しうることを示したin silicoのモデルに合致する。
それをさらに進めるため、in vitroの系のみならず、in vivoの系でも検証を進め、野生型のマウスに自発運動をさせることにより、血漿および筋肉由来のirisin (FNDC5より切り出されてできるmyokine)が変動するかどうかを検討した。残念ながら、大きく変動はしたものの、採血の時期によっても変動は認められ、生理学的な意義については不明であった。
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