新規SREBP-1プロテアーゼR4によるlipid-sensing分子機構の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K11713
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 韓 松伊 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (80729541)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: SREBP-1 / プロテアーゼ / lipid-sensing

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、新規SREBP-1活性化因子であるロンボイドプロテアーゼ (R4) によるSREBP-1制御のlipid-sensing機構を分子レベルで明らかにし、その生理的意義を解明することを目的としている。我々のこれまでの研究から、R4によるSREBP-1切断活性化は、小胞体膜上で行われおり、小胞体からゴルジ体へと移行を介する既存の切断経路とは異なる、新たなSREBP-1活性化経路であることが示唆されていた。最終年度は、既存のSREBP-1活性化経路に必須な因子であるSCAPをノックアウトした細胞を用いた実験により、SCAP非存在下でもR4がSREBP-1を切断することを示すことができた。従って、R4-SREBP-1経路が従来のSCAP-SREBP-1活性化システムに非依存的であることを明らかにすることができた。また、細胞を用いた実験やマウス肝臓の脂肪酸組成解析により、R4による経路は脂肪酸によるSREBP-1の活性化を制御し、不飽和脂肪酸によるネガティブフィードバックを受けることを示唆することができた。最終年度には、マウスにコレステロール合成の律速酵素阻害剤であるスタチンとコレステロールトランスポーター阻害剤であるエゼチミブを負荷し、低コレステロールによるSREBP-2活性化を亢進させた実験を実施した。その結果、R4 KOマウスは野生型マウスと同様にSREBP-2活性化を増加させることが示された。これらの結果から、R4はコレステロールを介したSREBP-2の活性化よりも、脂肪酸を介したSREBP-1の活性化に大きな影響を及ぼしていることが示唆された。本研究により、新たなR4-SREBP-1活性化経路は、脂肪酸により制御を受け、脂質合成、多価不飽和脂肪酸合成、リポタンパク質分泌に作用し、生体内脂質の蓄積や恒常性の維持に機能することを見出すことができた。

Research Products

• [Journal Article] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice (2022)
  • Author(s): Okajima Yuka、Matsuzaka Takashi、Miyazaki Shun、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Sharma Rahul、Shimura Takuya、Istiqamah Nurani、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Miyamoto Takafumi、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease Volume: 1868 Pages: 166339～166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rapid manipulation of mitochondrial morphology in a living cell with iCMM (2021)
  • Author(s): Miyamoto Takafumi、Uosaki Hideki、Mizunoe Yuhei、Han Song-Iee、Goto Satoi、Yamanaka Daisuke、Masuda Masato、Yoneyama Yosuke、Nakamura Hideki、Hattori Naoko、Takeuchi Yoshinori、Ohno Hiroshi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Yahagi Naoya、Ito Koichi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Cell Reports Methods Volume: 1 Pages: 100052～100052
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100052
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CREBH Systemically Regulates Lipid Metabolism by Modulating and Integrating Cellular Functions (2021)
  • Author(s): Nakagawa Yoshimi、Araki Masaya、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Nutrients Volume: 13 Pages: 3204～3204
  • DOI: 10.3390/nu13093204
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protocol for rapid manipulation of mitochondrial morphology in living cells using inducible counter mitochondrial morphology (iCMM) (2021)
  • Author(s): Miyamoto Takafumi、Han Song-Iee、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: STAR Protocols Volume: 2 Pages: 100721～100721
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100721
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Starvation‐induced transcription factor CREBH negatively governs body growth by controlling GH signaling (2021)
  • Author(s): Nakagawa Yoshimi、Kumagai Kae、Han Song‐iee、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Mizuno Seiya、Ohno Hiroshi、Matsuo Kazuya、Yamada Yasunari、Kim Jun‐dal、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Takahashi Satoru、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 35 Pages: 2166 3～21663
  • DOI: 10.1096/fj.202002784RR
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research