血管内皮機能に着目した糖尿病性血管障害発症機序の性差の解明と性差医療への応用

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K11731
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 竹之内 康広 川崎医科大学, 医学部, 助教 (30582233)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡本 安雄 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80293877) ; 坪井 一人 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80346642)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 性差 / 糖尿病 / 血管機能

Outline of Annual Research Achievements

多くの疾患は生物学的性差により多大な影響を受ける。糖尿病合併症もその一つであり、糖尿病を起因とした血管機能障害によって発症する合併症にも性差が存在することが知られている。心血管疾患リスクは女性の方が男性に比べ低いことが知られているが、糖尿病を併発している場合にそれは逆転し、女性の方が男性よりも高くなることが報告されている。心血管疾患リスクの性差については疫学的報告が多くなされているにも関わらず、性差が生じる原因の詳細なメカニズムや、性別に応じた治療方法についてはほとんど明らかになっていないのが現状である。本研究ではそのメカニズムを解明し、糖尿病治療および性差医療への基盤を確立することを目的としている。
ストレプトゾトシン誘発1型糖尿病マウスから摘出した腎臓と胸部大動脈におけるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)mRNA発現をリアルタイムPCR法で検討したところ、健常マウスでは雄に比べ雌のマウスで発現量が高く、糖尿病モデルマウスにおいてはその発現量の優位性が消失することを2019年度の結果として報告した。しかしながら、雄と雌の間でヒスタミンやHDC阻害による血管弛緩反応の変化は認められなかった。2020年度の結果としてHDCの他に、脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸(LPA)の分解酵素や受容体の遺伝子にも糖尿病モデル動物の腎臓における雌雄差が存在することを見出した。LPA細胞膜受容体を介して多様な生理機能を有し、平滑筋収縮や血管形成など血管機能にも深くかかわることが報告されている。雌雄および糖尿病病態によるLPAに関連した遺伝子発現の違いが、糖尿病合併症の性差が生じる原因であることが考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究課題は糖尿病によって性差が生じるシグナル分子とそのメカニズムを解明することを目的としている。2019年度に見出したHDCは血管機能においてほとんど影響が見られなかったため、本研究はやや遅れていると判断した。2020年度はそのシグナル分子の他の候補としてLPAに関連した遺伝子の性差を発見した。LPAは血管機能に関して重要な役割を担っているため合併症の性差の要因としては寄与が高いと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

糖尿病モデルにおいて性差が明らかとなったLPA受容体およびLPA分解酵素について検討を行う。LPA受容体を介した血管機能やそのシグナルについて明らかにすることにより、糖尿病合併症における性差を解明していく予定である。