2020 Fiscal Year Research-status Report
The study of intra-hepatic cell interation in the development of nonalcoholic fatty liver disease
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19K11737
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
岩崎 仁 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20626874)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | CREBH / 非アルコール性脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子CREBHはヒトでの解析から異常なまでの高トリグリセライド血症を呈する患者でCREBH遺伝子変異が病態の原因である。我々はCREBH KOマウスでは食餌誘導性脂肪肝を異常なまでに悪化させ、マウスモデルでは難しいとされていたヒトの生活習慣病患者で見られる脂肪肝を原因とした肝がんを発症させられることを
見出している。CREBHに着目したヒトの非アルコール性脂肪肝→肝がん発症の分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。CREBHの組織的過剰発現および欠損マウスの作製は終了しており、脂肪肝誘導食を負荷し解析を進めている。
一方、CREBH組織特異的過剰発現マウスのうち、肝臓特異的CREBH過剰発現マウスについて通常食での解析を進めた。肝臓特異的CREBH過剰発現マウスでは血中脂質(中性脂肪、コレステロール)が顕著に低下した。以前よりCREBHは生活習慣病改善に寄与するへパトカインFGF21を制御することを我々は報告しているように、このマウスでも血中FGF21は著しく上昇した。このように肝臓でのCREBHが脂質代謝を改善させる機能を有することを明らかにした。
さらに、肝臓特異的CREBH過剰発現マウスは成長遅延を示し、生後１か月で著し成長を抑制する体重の増加抑制を示した。このマウスでは血中成長ホルモン濃度の異常増加、血中IGF1濃度の異常低値を示し、成長ホルモン抵抗性を呈した。また、肝臓では成長ホルモン受容体のmRNAおよびタンパク量の低下が見られ、それが原因の一つと考えられた。結果、CREBHは肝臓における成長ホルモンシグナル伝達の不全を引き起こすことを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
コロナウイルス感染防止のため、研究室への立ち入り制限が研究の進行を遅らせた。
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| Strategy for Future Research Activity |
メチオニン・コリン欠損食を付加したCREBH欠損マウスで見られる異常なまでの脂肪肝炎の発症となる因子について、オミクス解析を駆使し明らかにしていく。
肝臓特異的CREBH過剰発現マウスで見られた成長遅延について、FGF21が成長遅延を引き起こすことがすでに報告されており、このマウスとFGF21 KOマウスを交配し、成長遅延が改善するかを検証し、CREBH-FGF21経路の寄与を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
購入予定の物品が予定より安く購入できたため、次年度に備品費として使用する予定である。
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[Journal Article] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition.2021
Author(s)
Nakagawa Y, Wang Y, Han SI, Okuda K, Oishi A, Yagishita Y, Kumagai K, Ohno H, Osaki Y, Mizunoe Y, Araki M, Murayama Y, Iwasaki H, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Yamada N, Shimano H
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Journal Title
Cell Mol Gastroenterol Hepatol.
Volume: 11(4)
Pages: 949-971
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms.2020
Author(s)
Satoh A, Han SI, Araki M, Nakagawa Y, Ohno H, Mizunoe Y, Kumagai K, Murayama Y, Osaki Y, Iwasaki H, Sekiya M, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
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Journal Title
iScience
Volume: 23(3)
Pages: 100930
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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