2020 Fiscal Year Research-status Report
非必須脂肪酸システインによる動脈硬化進展メカニズムの解明及び再生血管に与える影響
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19K11775
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
加藤 洋一 順天堂大学, 医学部, 教授 (00231259)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 良太 順天堂大学, 医学部, 助教 (60433786)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 動脈硬化 / システイン / 血管内皮細胞 / コレステロール / スカベンジャー受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アミノ酸の一種であるシステインは、メラニン産生抑制やアルコールの代謝産物であるアセトアルデヒドを無毒化する作用を有するため、色素沈着や二日酔いの改善を目的とする医薬品として広く服用されている。しかし近年、過剰なシステイン摂取が糖尿病を悪化させる可能性が報告され、そのメカニズムの解明が急務となっている。我々は前年度までの研究成果として「マクロファージの酸化LDL取込みをシスチン（システインの代謝物）が促進する」というデータを得たため、その作用機序の解明を進めた。当該年度の研究計画は①シスチンによるマクロファージの酸化LDL取込みに関与するスカベンジャー受容体を同定すること、ならびに②「マウス（in vivo）にてシステインの摂取量と副作用の関係のモニタリング」を実施することであった。
動脈硬化の発症過程には、(A)血管内皮細胞障害、(B)血液中のLDLコレステロールが内膜に入り込み酸化(酸化LDLの産生)、(C)マクロファージが内膜中の酸化LDLを貪食し、コレステロールを貯蔵、新生内膜増殖といった過程が存在する。システインがどの過程に影響を及ぼすかを検討するため、マクロファージの活性化モデルを確立した。
動脈硬化性プラーク内にある炎症性細胞ではマクロファージの数がまず増加する。マクロファージを活性化させる因子としてグラム陰性菌の細胞壁外膜を構成する成分であるリポ多糖（LPS）が知られている。LPSはマクロファージ上のスカベンジャー受容体の発現を促進して、変性LDLの取り込みを増加させることが知られているが、その情報伝達経路に関しては不明な点が多かった。我々は先行研究において、LPSが主にJAK-STAT経路を介してCD36とCD209の2つのスカベンジャー受容体の発現を増加させ、変性LDLの取り込みを増加させることによって新生内膜増殖、動脈硬化進展に寄与することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究実績の概要①の計画に関して：スカベンジャー受容体は酸化LDLなどの変性リポタンパク質を認識する。マクロファージの泡沫細胞化に主要な役割を果たすスカベンジャー受容体はCD36とCD204（SR-A）であるが、システインおよびシスチンはこれらスカベンジャー受容体の発現量には影響を及ぼさなかった。次に、マクロファージの泡沫細胞化に関わる別のスカベンジャー受容体を探索したところ、一つの候補としてMarcoが浮上してきた。現在、Marcoの発現量および機能に対するシステインおよびシスチンの作用を検討している。
同②の計画に関して：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が猛威を振るう中、緊急事態宣言や不測事態による研究中断が実験動物に与える不利益を考慮し、長期的な計画が必要な「in vivo」の実験は延期を繰り返すことを余儀なくされている。感染拡大の状況を見据えつつ、次年度に取り戻すことを予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の最終目的は、「システインの過剰摂取に起因する動脈硬化の増悪の評価及び機序」および「副作用を出さない最適なシステイン摂取量」を明らかにし、システイン摂取の対応策を提示することである。
次年度は、「マクロファージの酸化LDL取込みをシスチン（システインの代謝物）が促進する機序」を明らかにするために、Marcoの発現量および機能に対するシステインおよびシスチンの作用を検討する。また「マウス（in vivo）にてシステインの摂取量と副作用の関係のモニタリング」の開始時期については、COVID-19の状況に応じて判断したい。
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| Causes of Carryover |
「7. 現在までの進捗状況」で述べたように、当初予定していた研究時間を確保できなかった。そのため、所要額よりも実支出額が少なく次年度使用額が生じた。生じた次年度使用額は、当該年度に予定していた「マウス（in vivo）にてシステインの摂取量と副作用の関係のモニタリング」を実施するために使用する予定である。
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