2021 Fiscal Year Annual Research Report
CCR2陽性マクロファージがNASHの肝線維化を進展させる分子メカニズムの解明
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19K11791
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
稲垣 純子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (90271056)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 彰吾 岡山大学, 保健学域, 准教授 (20548341)
廣畑 聡 岡山大学, 保健学域, 教授 (90332791)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NASH / CCR2陽性マクロファージ / 線維化 / オステオポンチン / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肝硬変・肝がんといった重篤な疾患へと進展する難治性疾患で、肝線維化進展等の病態メカニズムの解明と治療法の開発が急がれている。本研究では、高脂肪高コレステロール (HFC)食負荷により作製したNASHラットモデル肝組織を用い、Kupffer細胞や肝星細胞などの活性化・分化誘導、骨髄からの炎症性CCR2陽性マクロファージの肝臓への誘引・浸潤・蓄積について、特に、CCR2陽性細胞と、サイトカインとして肝壊死・線維化に重要な役割を有しているとされるオステオポンチン（OPN）に注目して、肝線維化の分子制御機構を明らかにすることを試みた。
OPN発現領域はHFC食負荷週数の増加につれ拡大し、その局在はCCR2、CD68およびαSMA陽性細胞近傍領域に確認され、他のモデル同様にOPNは肝線維化促進的に働いている可能性が示唆された。より詳細な検討からOPNの局在は、HFC食４週、６週ではマクロファージ集簇内に留まりCD68と共局在を示したが、HFC食8週になると、CD68やαSMAと共局在を示さないOPN陽性細胞が多数確認された。これらの結果から、線維化早期には主にマクロファージがOPNを発現し、線維化の進展に伴いマクロファージ以外の細胞からもOPNが産生され線維化が促進されることが示唆された。また、OPNとCCR2の局在は類似していたが共局在は認められなかったことから、OPN陽性マクロファージとCCR2陽性マクロファージという異なる群が存在し密接に関連している可能性が示された。さらに、線維化が進展するにつれ、マクロファージ集簇内でOPN陽性領域が拡大しCCR2が減弱化していたことから、線維化早期にはマクロファージ集簇は主にCCR2陽性マクロファージが構成し、次第にそれらがOPN陽性マクロファージに置き換わるという動態変化が起きることも示唆された。
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[Journal Article] Potential of a Novel Chemical Compound Targeting Matrix Metalloprotease-13 for Early Osteoarthritis: An In Vitro Study2022
Author(s)
Inagaki J, Nakano A, Hatipoglu OF, Ooka Y, Tani Y, Miki A, Ikemura K, Opoku G, Ando R, Kodama S, Ohtsuki T, Yamaji H, Yamamoto S, Katsuyama E, Watanabe S, Hirohata S.
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Journal Title
Int J Mol Sci .
Volume: 23
Pages: 2681
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Osteopontin silencing attenuates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis by regulating epithelial-mesenchymal transition2021
Author(s)
Hatipoglu OF, Uctepe E, Opoku G, Wake H, Ikemura K, Ohtsuki T, Inagaki J, Gunduz M, Gunduz E, Watanabe S, Nishinaka T, Takahashi H, Hirohata S.
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Journal Title
Biomed Pharmacother
Volume: 139
Pages: 111633
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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