2021 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体どうしの協働作用が引き起こすビスフェノールの低用量シグナル毒性効果
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19K12340
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
劉 暁輝 崇城大学, 生物生命学部, 准教授 (60596849)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / ビスフェノール / 協働作用 / シグナル毒性効果 / 転写制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ビスフェノールＡ（BPA）の「低用量効果」は現在でも未解決の問題である。近年、多くの国でBPAの使用が禁止されたことに伴い、その代替となる「新世代ビスフェノール」が開発されてきた。しかし、それらの安全性評価はとても十分とは言えず、最近ではむしろBPAよりも毒性が高い疑いもあり、それらの分析が必須とされる状況である。本研究では、こうしたビスフェノールの核内受容体を介した低用量シグナル毒性の分子機構解明に取組んだ。研究期間中に明らかとなった主要な研究成果は以下の通りである。
(1) エストロゲン受容体ERに対して、自発活性化型核内受容体（ERR、RORなど）が協働的に働いて、ERの活性を増強することが明らかになった。この協働作用は、「自発活性化型核内受容体のDNAへの結合には必要なく、リガンド結合ドメイン（LBD）だけでも起こる」ということが判明した。さらに、自発活性化型核内受容体がERと協働作用する際には、ホモダイマー構造が必須であることを明らかとした。こうした活性増強の協働作用機構は、BPAの低用量効果の本質的な分子機構の一つである可能性が非常に高い。(2) 一連の新世代ビスフェノールの標的受容体の探索を行った結果、BPAF、BPC、BPZなどが、多くの核内受容体に対して、高リスクであることが判明した。一方、ER受容体に加えて、ERRγ、CAR、GRが新世代ビスフェノールについて高リスクな核内受容体であることが判明した。(3) ビスフェノールのERに対する転写活性を調べた結果、「ERαにはアゴニストとして、ERβにはアンタゴニストとして働く」ビスフェノールが複数存在することが判明した。ERβのLBDのアミノ酸変異の系統的な解析から、その原因となる主要な構造要因を明らかにした。こうして、新世代ビスフェノールはBPAよりも複雑な撹乱作用をもたらす可能性が高いことを明らかとした。
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