2019 Fiscal Year Research-status Report
神経分化影響を引き起こす低濃度メチル水銀曝露の標的エピゲノム分子の探索
| Project/Area Number |
19K12341
|
|---|
| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
栗田 尚佳 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (00746315)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | エピジェネティクス / DOHaD / 神経分化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
近年発達期、特に胎生期の胎内環境が成人期あるいは老人期における疾患発症リスクに関連するという、「Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) 説」が提唱されている。胎内環境を考える上で、環境化学物質もDOHaD説におけるリスク因子となる可能性がある。メチル水銀 (MeHg)は水俣病の原因物質である。現在日本で水俣病を引き起こすような高濃度MeHg汚染はないが、天然または人為起源のMeHgは依然として存在しており、MeHgが蓄積した魚介類を妊婦が摂取することによる胎児への低濃度曝露影響が示唆されている。その低濃度曝露の影響が懸念されているMeHgに注目し、in vitroとin vivoの神経発達モデルを用い、低濃度MeHg曝露により、神経突起伸長の抑制、ヒストンアセチル化の低下、およびエピゲノム修飾酵素であるHDACの上昇を、in vitroとin vivoの両方のモデルで共通に見出してきた。本年度は同様の実験系を用いて、さらなる解析を行ったところ、in vitroとin vivoの両実験系において、MeHg曝露による、DNAメチル化の有意な上昇を確認することができた。また、in vitro実験系を用いて、これまでのMeHg曝露によるエピジェネティクス変化と、神経突起伸長との因果関係を検討したところ、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、ならびにDNAメチル化転移酵素であるDNMT阻害剤によって、MeHgによる神経突起伸長抑制の改善が認められた。以上のことから、今年度は、MeHgによる神経分化抑制のエピゲノム変化に、DNAメチル化も関与することを見出した。さらに、MeHgによる神経分化抑制は、HDACを介したヒストンアセチル化の減少、ならびにDNMTの上昇によるDNAメチル化が関与することが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに、in vitroとin vivoの神経発達モデルを用い、低濃度MeHg曝露により、神経突起伸長の抑制、ヒストンアセチル化の低下、およびエピゲノム修飾酵素であるHDACの上昇を、in vitroとin vivoの両方のモデルで共通に見出してきた。本年度は同様の実験系を用いて、さらなる解析を行ったところ、in vitroとin vivoの両実験系において、MeHg曝露による、DNAメチル化の有意な上昇を確認することができた。また、in vitro実験系を用いて、これまでのMeHg曝露によるエピジェネティクス変化と、神経突起伸長との因果関係を検討したところ、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、ならびにDNAメチル化転移酵素であるDNMT阻害剤によって、MeHgによる神経突起伸長抑制の改善が認められた。以上のことから、今年度は、MeHgによる神経分化抑制のエピゲノム変化に、DNAメチル化も関与することを見出した。さらに、MeHgによる神経分化抑制は、HDACを介したヒストンアセチル化の減少、ならびにDNMTの上昇によるDNAメチル化が関与することが示唆された。以上より、おおむね研究は順調に進展している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後も引き続き、神経突起伸長抑制に関わる標的遺伝子の探索とエピゲノム解析、ならびにMeHg曝露によるHDACおよびDNMT上昇のメカニズムについて、解析を行っていく予定である。
|
