Elucidation of the molecular mechanism by which methylated arsenic metabolites cause chromosomal number abnormalities

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K12343
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63030:Chemical substance influence on environment-related
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: Kayoko Kita 帝京大学, 薬学部, 准教授 (30407887)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: チオ-ジメチルアルシン酸 / 紡錘体チェックポイント / 染色体数異常 / 多極紡錘体 / グルタチオン / 走化性・浸潤性

Outline of Final Research Achievements

In this study, I elucidated the mechanism of spindle assembly checkpoint (SAC) activation by thio-dimethylarsinic acid (Thio-DMA), one of the methylated metabolites of arsenic, and attempted to elucidate the mechanism that causes abnormalities in the number of chromosomes. The results suggest that Thio-DMA may activate SAC by inhibiting microtubule polymerization and causing centrosome number abnormalities in the presence of glutathione (GSH). In addition, extracellular GSH suppressed SAC activation and the appearance of cells with abnormal chromosome number by suppressing intracellular uptake of Thio-DMA, but it was found that once SAC is activated by Thio-DMA, abnormal division resumes for cells that have arrested in the prometaphase. It is presumed that this contributes to the appearance of cells with abnormal chromosome number.

Free Research Field

毒性学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒ素は環境中に存在しており、我々は主に食物を介して日常的にヒ素を摂取している。ヒ素は発がん物質として位置づけられているものの発がん誘発機構は不明な点が多い。染色体数異常は多くのがん細胞でみられる特徴であるが、本研究ではヒ素代謝物Thio-DMAによって引き起こされる染色体数異常誘発機構の解明に成功した。GSHはヒ素の毒性軽減因子と考えられているが、Thio-DMAによって引き起こされる染色体数異常に対しては必ずしも防御的に作用しないことも判明した。本研究成果はヒ素による発がん機構を理解する上で重要な知見をもたらすとともに、ヒ素の解毒を考える上で新たな一石を投じるものであると思われる。