幹細胞から成熟赤血球製造効率の向上に向けた赤芽球脱核現象の制御研究

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K12785
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 満田 憲昭 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (10314329)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: Cyclin D3 / Cdk4/6阻害剤 / Fbxl20 / 赤血球分化 / 脱核

Outline of Annual Research Achievements

現在、輸血用の赤血球は献血により100%賄われているが、安定的な供給のためには造血幹細胞やiPS細胞からの成熟赤血球の人工的作製技術の確立が必要である。そのなかで特に問題となっているのは、脱核の効率の悪さである。哺乳類の赤血球分化の最終過程においてのみ観察される脱核は、その分子機構について未だに不明な点が多い。申請者は、脱核時にCyclin D3が分解され、それにより細胞周期制御因子Cyclin D3-Cdk4/6複合体のキナーゼ活性が低下することが赤芽球に脱核を誘導するトリガーとなる可能性があることを見出し、Cyclin D3の分解を人為的に遅らせることにより脱核の進行が遅れること、またその脱核の遅れがCdk4/6阻害剤の添加によりキャンセルされることを見出した。このことから脱核の開始時期の決定にCyclin D3-Cdk4/6複合体のキナーゼ活性が低下することが重要であることがより強く示唆された。また、プロテアソーム阻害剤によりCyclin D3タンパク質の分解が阻害されたことから、Cyclin D3タンパク質のプロテアソームによる分解に係るSCF E3 ユビキチンリガーゼ複合体（SCF複合体）の基質特異性を決める構成因子であるF-boxタンパク質をスクリーニングし、Fbxl20のmRNAがエリスロポエチン刺激時に増加していることを見出した。更にFbxl20 siRNAがCyclin D3タンパク質の分解を抑制するとともに脱核を遅らせたことから、脱核開始時期の決定にFbxl20の関与が示唆された。