肥満を形成する食行動・食嗜好におけるMeCP2遺伝子の役割

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K14012
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 福原 正太 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (80817685)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: MeCP2 / 小児肥満 / 脂肪嗜好性 / 視床下部 / 報酬系

Outline of Annual Research Achievements

自閉症性発達障害児は過食や特有の食事嗜好性を認めることが多く、治療抵抗性の肥満を認めることがある。自閉症性発達障害をきたす疾患の一つとしてレット 症候群が知られ、転写調節の中心的な役割を持つMethyl-CpG binding protein 2遺伝子(Mecp2)の異常で発症する。軽症型のレット症候群が肥満を合併しやすいという報告があるが、その肥満形成メカニズムは未解明であった。レット症候群における肥満形成メカニズムの解明のため、レット症候群のモデルマウスである雌性MeCP2ヘテロ欠損マウス(Mecp2+/-マウス)と野生型マウスに通常食または高脂肪食を摂餌させ、褐色脂肪の熱産生機構、視床下部の摂食調節機構、報酬系の食 行動の調節機構の変化について生理学的または分子生物学的に検討した。 高脂肪食の条件下でMecp2+/-マウスが過食による高度肥満と耐糖能異常をきたすこと、Mecp2+/-マウスが高脂肪食に対する嗜好性が高いこと、高脂肪食は Mecp2+/-マウスの視床下部の摂食抑制系の障害とドーパミン報酬系における食行動調節の障害を惹起する可能性があることが解明された。また、Mecp2+/-マウス では視床下部や報酬系の機能異常の機序として、MeCP2が転写調節しているProopiomelanocortin(Pomc)、チロシン脱水素酵素(Tyrosine hyddoroxylase;TH)の発現障害が関連していることが示唆された。Mecp2+/-マウスと野生型マウスで酸素消費量(VO2)や活動量に有意差は認められなかった。 本研究が中枢性の治療抵抗性肥満のモデルとして肥満研究における有効性が認められれば、ターゲットとなる分子標的に対する治療薬の開発に貢献することが期待される。