2020 Fiscal Year Annual Research Report
ライブラリー戦略に基づく金属相互作用天然物の機能解明と新機能分子創製
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19K15704
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊藤 寛晃 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (20758205)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 固相合成 / 全合成 / 天然物 / ペプチド / 化合物ライブラリー / α,β-不飽和アミノ酸 / 抗生物質 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、one-bead-one-compound (OBOC)戦略の天然物への応用に関する概念実証と、α,β-不飽和アミノ酸を含むペプチド系天然物の効率的な固相合成のための方法論確立を目的とした。今年度は、イオンチャネル形成抗菌ペプチド系天然物グラミシジンA、抗がん活性天然物ヤクアミドBをモデル化合物として研究を展開し、以下の成果を得た。
グラミシジンAに関しては、OBOC戦略を応用し、天然物を含む4096種類からなるグラミシジンA類縁体で構成されるライブラリーを約14000個のビーズ結合型化合物群として構築した。続いて、ビーズを切断した化合物のイオン透過活性、マウス由来細胞系列に対する毒性試験、溶連菌に対する抗菌活性を評価し、強力なイオン透過活性を示す類縁体のうち、顕著な哺乳細胞毒性を示す群と哺乳細胞毒性が減弱した群についてタンデム質量分析により構造決定した。このうち、構造と抗菌活性を考慮して選定した10種類の化合物について、抗菌スペクトル、哺乳細胞毒性、溶血活性を評価したところ、肺炎球菌、溶連菌等に対して天然物であるグラミシジン A と同等の抗菌活性を示しながら、細胞毒性、溶血活性が大幅に低減した新規化合物を見出した。
ヤクアミドBに関しては、無痕跡型Staudingerライゲーションの応用によるβ,β-ジアルキルα,β-不飽和アミノ酸部位の立体選択的構築により、ヤクアミドB幾何異性体の網羅的固相全合成と生物活性評価を達成した。
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| Remarks |
東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室ホームページ
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/index.html
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Research Products
(18 results)
