2019 Fiscal Year Research-status Report
ミトコンドリアを標的とした安全性に優れた新規抗がん剤のリード創製
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19K15716
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
阿部 光 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (10462269)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 抗がん剤 / ミトコンドリア呼吸鎖関連酵素 / complex I 阻害 / 構造活性相関 / キノロン類縁体 / がん細胞増殖阻害活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究課題では、胃がんマウスxenograftモデルで治療効果が認められたintervenolin(ITV)およびその類縁体に関する構造活性相関研究(SAR)を通じ、ミトコンドリア呼吸鎖酵素complex Iを分子標的とし安全性に優れた新規抗がん剤リード創製を目指すとともに、ミトコンドリア呼吸鎖関連分子の創薬ターゲットとしての妥当性検証に貢献することを目的とする。
初年度はこれまでのSARから得られている活性とマウス急性毒性の相関的知見を参考に、キノロン母核中、窒素原子および2位それぞれの官能基変換に関して重点的に調査した。まずITVの特徴的部分構造でもある窒素原子上のイミノジチオカーバメート部位を種々のチオカーバメートに変換することで強いマウス急性毒性を示すことなく、in vitroにおけるがん細胞阻害活性が向上する傾向にあることがわかった。評価した類縁体の中にはITVの30倍強い阻害活性を示すものも見出され、次年度の動物試験によるin vivo抗腫瘍活性評価に期待が持てる結果が得られた。一方で、2位側鎖に関しては、芳香族官能基は不適切であることから、長鎖アルキル側鎖、とりわけメチレン鎖が9から13の飽和アルキル側鎖をゲラニル基の代替官能基として導入し活性評価した。その結果、メチレン鎖が伸長されるにつれ活性は向上するが、メチレン鎖が11以上の類縁体では阻害活性が低下する傾向にあることが判明した。また合成した類縁体のcomplex I阻害活性に関しても同様に評価したが、がん細胞増殖阻害活性が強い類縁体は、complex I阻害活性も強い傾向にあることから、これら双方の活性間に相関性があることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していたように、初年度は100種を超える類縁体の合成、in vitro系での活性評価および高活性な類縁体に関するマウス急性毒性試験を円滑に進行することができた。その中でITVよりもより高活性な類縁体が既に見出されたことから、計画案通りのペースで研究が進行されているものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は高活性且つマウス急性毒性試験において低毒性を示した幾つかの類縁体に関して、マウスxeograftモデルによる抗腫瘍活性試験を実施する。それと並行して、ITVの阻害強度を大きく上回る類縁体を新たなリード化合物として、さらなる活性向上を目指した類縁体合成にも着手する。
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| Causes of Carryover |
初年度では共通中間体を経由することで類縁体合成を展開したため、計画当初に予測した見積もり額よりも使用額が少なくなった。次年度はin vivo抗腫瘍活性試験実施の為の高額なマウスを購入するため、繰り越し分をその購入費用に充てる。
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