ミトコンドリアを標的とした安全性に優れた新規抗がん剤のリード創製

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K15716
• Research Institution: Microbial Chemistry Research Foundation
• Principal Investigator: 阿部 光 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (10462269)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: がん－間質相互作用 / 構造活性相関 / complex I / 類縁体合成 / キノロン / ミトコンドリア呼吸鎖関連酵素

Outline of Annual Research Achievements

がん細胞の増殖、悪性化、転移にはがん組織周辺に存在する正常細胞由来の間質とのシグナル応答（がん－間質相互作用）も深く関与しており、近年新たな抗がん剤探索研究の対象として注目されている。本申請研究課題では間質の一つである線維芽細胞内のミトコンドリア電子伝達系酵素complex Iに作用し、顕著なin vivo抗腫瘍活性を示す新規キノロン系天然物インターベノリン（以下ITV）の構造を基盤とした医薬開発研究を通じ、安全性に優れた新規complexI阻害剤の創製を目指した。
前年度までで、ITVの代謝安定性の改善を達成し、顕著なin vivo抗腫瘍活性を示す新規類縁体X（未発表）の創生に成功した。最終年度は医薬開発候補化合物を選別すべく、より高活性な化合物を獲得すべく、類縁体Xの構造を基盤とした類縁体の合成を展開した。
具体的にはキノロン骨格6位および7位上の構造修飾に着手し、当該部に対して、アリール誘導体、アミノ基類や水酸基、フルオロ基やアシル基等の導入を試みた。その結果、間質細胞共存下でのがん細胞阻害活性および代謝安定性に優れた９種の有望類縁体を見出すに至った。今後これら類縁体の急性毒性試験、マウスxenograftモデルにおけるin vivo抗腫瘍活性試験を実施し、最終的な医薬候補化合物の選定を図る。
一方でこれまで懸念し続けてきたキノロン骨格における窒素原子上官能基、ジアミノメタン構造の化学的不安定さを解消すべく、一炭素増炭させた類縁体の合成も行い、生物活性について評価した。合成したジアミノエタン構造を有する類縁体のシトクロムP450に対する代謝安定性について検討したが、大幅な改善はみられなかったことに加えて、がん細胞増殖阻害活性の低下も招いた。これはキノロン核周辺の立体的な嵩高さの増大が要因の一つと示唆し、今後の類縁体合成に重要な知見を得た。

Remarks

https://www.bikaken.or.jp/

Research Products

• [Journal Article] Mitochondrial complex I inhibitors suppress tumor growth through concomitant acidification of the intra- and extracellular environment. (2021)
  • Author(s): J. Yoshida, T. Ohishi, H. Abe, S. Ohba, H. Inoue, I. Usami, M. Amemiya, R. Oriez, C. Sakashita, S. Dan, M. Sugawara, T. Kawaguchi, J. Ueno, Y. Asano, A. Ikeda, M. Takamatsu, G. Amori, Y. Kondoh, K. Honda, H. Osada, T. Noda, T. Watanabe, T. Shimizu, M. Shibasaki and M. Kawada
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Pages: 1-26
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103497
  • Peer Reviewed / Open Access