2020 Fiscal Year Research-status Report
活性酸素種とリンパ管機能障害との関連：高血圧症の新規治療法開発に向けて
| Project/Area Number |
19K16007
|
|---|
| Research Institution | Okayama University of Science |
|---|
Principal Investigator |
向田 昌司 岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (80824797)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 高血圧 / リンパ管 / 内皮細胞 / 活性酸素 / 平滑筋 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画はリンパ管に着目し、リンパ管機能と高血圧症との関連を明らかにすることを目的としている。昨年度（2019年度）はリンパ管内皮機能に着目し、高血圧モデルラットにおけるリンパ管の弛緩機能が障害され、このメカニズムには活性酸素種の関与が示唆されるという予備実験結果が得られた。本年度はその追加検証とともに、新たにリンパ管平滑筋の収縮反応に着目し検討を行った。本研究実績の概要は以下のとおりである。
自然発症高血圧ラットSHRおよびウィスター京都ラットWKY（コントロール）の胸管を用いてリンパ管の機能を検討した。コントロールと比較し、高血圧を呈する成熟SHR（10～15週齢）において、エンドセリン１およびセロトニンによる収縮反応を顕著に増強した。SHRリンパ管において、Rhoキナーゼの活性化の亢進が認められた。Rhoキナーゼ阻害薬の処置により、成熟SHRで見られるリンパ管過収縮は改善された。以上のことから、SHRのリンパ管平滑筋において、Rhoキナーゼの活性化によりリンパ管機能が障害されていることが示唆された。
一方、血圧上昇が見られない若齢SHR（4週齢）において、収縮反応は正常であった。そこで、血圧上昇がリンパ管内皮障害の原因であるかを検討するために、2種類の降圧剤を用いてSHRの血圧を厳密にコントロールし、リンパ管の機能を検討した。4週齢のSHRにhydrochlorothiazideとreserpineを6～8週間投与し、SHRの血圧を正常値範囲内に調節した。しかしながら、リンパ管の過収縮反応は一切改善しなかった。以上のことから、血圧上昇はリンパ管平滑筋の機能障害に影響しない可能性が示唆された。
上記の研究結果より、高血圧を呈するSHRにおいて、リンパ管の収縮機能は障害され、この障害にはRhoキナーゼの関与が示唆された。この障害に血圧上昇は関与しないものと考えられる。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書の計画に基づき、順調に研究が進展している。申請書の計画に基づき検討を継続的に行っている点、これまでの結果に基づき更なる追加実験を行っている点、科学研究費補助金を無駄のないように使用している点が、順調に研究が進展している理由である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本年度（2020年度）に実施した実験より、高血圧症を呈する成熟SHRにて、リンパ管平滑筋の収縮機能が増強されることが明らかとなった。収縮増強メカニズムとして、Rhoキナーゼ活性化の関与が示唆されたが、Rhoキナーゼがどのような機序で活性化されるかについては明らかとなっていない。これまでの予備実験の結果から、血圧の上昇が関与しないことは示唆されていることから、その他の因子についての検討を行うことを、2021年度の研究方針とする。
また、昨年度（2019年度）に実施した実験より、高血圧症にてリンパ管内皮の弛緩機能が障害されることが明らかとなった。しかしながら、リンパ管平滑筋の弛緩反応についての影響は一切明らかとされていない。上記の項目（Rhoキナーゼの活性化メカニズム）に加え、本項目についても、薬理学的手法を用いて分子機序を詳細に検討する。
|
