2022 Fiscal Year Annual Research Report
HP1による染色体パッセンジャー複合体の空間的活性制御機構の解明
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19K16047
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
迫 洸佑 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 研究員 (00838469)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 染色体分配 / Aurora B / INCENP / HP1 / キネトコア / 天然変性領域 / 構造解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分裂期キナーゼのAurora Bを含む染色体パッセンジャー複合体(CPC)は、染色体分配時においてセントロメアに局在し、その『局在範囲外』の動原体タンパク群のリン酸化を行うことで、動原体/微小管の結合異常の補正機能を担っているが、なぜ局在範囲外まで活性が届くのか、その分子背景は未だに不明である。我々は先行研究で、CPCの活性制御におけるHP1結合の必要性を見出していた。HP1はCPCの足場タンパク質であるINCENPの天然変性領域(IDR)中のPxVxL/I-motif (以下PVI)に結合するため、我々は「HP1結合時にIDR全長が状態変化し、CPCの活性到達範囲を広げる」という作業仮説を立てた。
昨年までの研究結果から、1) HP1/INCENP結合は、これまで報告されてきた典型的な結合様式(PVIのみを介したHP1との結合)ではなく、PVIの下流領域(2nd-site)も使用する二連結合様式を持つこと、2) この領域がHP1結合時にのみ構造変化すること、3) 2nd-siteは培養細胞中でも機能し、CPCの活性(動原体タンパク質のリン酸化)維持にも必要であること、が判明したため、この領域を新たに「SSHドメイン」と名付けた。また、SSHドメインの特徴として、4)典型的なPVI-motifに比べて20倍の結合力を持つこと、5) INCENPのSSHドメインを典型的なPVI-motifに置換するとHP1結合が低下すること、も見出した。
本年度の研究では、INCENP SSHドメインの機能欠損、あるいは典型的なPVI-motifへの置換が染色体分配の異常を増加させたことから、これらの変異がCPCの機能低下だけでなく細胞分裂の恒常性にまで影響することを明らかにした。また、これらの研究結果について並行して論文の執筆を行い、現在投稿準備の最終段階にある。
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