2019 Fiscal Year Research-status Report
インポーチンβによる液-液相分離の抑制メカニズムの解明
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19K16060
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| Research Institution | Ritsumeikan University |
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Principal Investigator |
吉澤 拓也 立命館大学, 生命科学部, 助教 (50779056)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 液-液相分離 / 筋萎縮性側索硬化症 / インポーチンβファミリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核輸送受容体であるインポーチンβファミリーのひとつであるカリオフェリンβ2は、RNA結合タンパク質FUSの相分離を抑制する。この相分離を抑制するシャペロンとしての機能は、細胞質で形成されるストレス顆粒の制御にはたらくと考えられている。ストレス顆粒の異常は、重篤な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭型認知症(FTD)との関連性が示唆されていることから、厳密な制御が求められる。相分離異常をもたらす要因として、FUSを含む構成タンパク質の変異等が知られているが、そのほかに、C9orf72由来のプロリン-アルギニン(PR)の繰り返し配列ペプチドが注目を集めている。遺伝性のALSでは、C9orf72の6塩基(GGGGCC)繰り返し回数の増幅があり、PR繰り返し配列ペプチド産出される。PRの毒性メカニズムは、相分離状態に結合する直接的なものであると考えられてきたが、相分離の調節因子であるカリオフェリンβ2を阻害する間接的メカニズムがあるのではないかと考え研究を行った。生化学的および構造生物学的手法による解析を進めた結果、PR繰り返し配列ペプチドによるカリオフェリンβ2の機能阻害を確認した。カリオフェリンβ2と繰り返し配列ペプチドとの相互作用は繰り返し回数依存的であり、さらに、相分離抑制シャペロンとして機能する上で重要な基質の核移行シグナルの結合と競合することも明らかとした。今後、物理化学的解析をさらに進め、より詳細なメカニズムの解明を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
毒性ポリペプチドによる相分離抑制機構を明らかとし、研究成果をプレプリント(Nanaura et al., bioRxiv 2019)として報告しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
構造解析をさらに推進し、結合状態を明らかにすることを目指す。
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