膜タンパク質に対する新規薬剤化合物の統計熱力学に基づく高速スクリーニング法の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16099
• Research Institution: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• Principal Investigator: 梶原 佑太 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (40828159)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 創薬 / 生物物理学 / 計算科学 / 分子シミュレーション / 膜タンパク質 / 低分子化合物

Outline of Annual Research Achievements

新規創薬開発の前臨床試験における化合物のスクリーニングによる標的候補化合物の同定と、その候補化合物を改変させる構造最適化の段階において、時間と労力がかかるため、新薬開発の負担となっている。実験的な試行錯誤について、計算機による効率的かつ負担軽減が求められている。
計算機によって候補化合物を起点とした新薬候補化合物への構造最適化には正確な評価方法が必要であり、かつ、最適化のための試行錯誤に用いられる化合物候補は膨大にのぼるため高速に評価をする必要がある。標的蛋白質と化合物の結合親和性を正確に評価する方法としては、物理的要素から成る結合自由エネルギーに基づく方法が代表的であるが、厳密で評価する方法であるために高速に計算するためには特別な計算機を構築・設置する必要があるため、根本的なコスト削減にはつながらないのが現状である。
申請者は近年、創薬の標的として重要な膜蛋白質の構造安定性を記述できる自由エネルギー関数を開発した。膜蛋白質の構造形成において、標的の膜蛋白質と周りの周辺環境を考えると、その構造形成に伴う水素結合を代表とする静電相互作用エネルギーの獲得と、脂質分子を構成する炭化水素基の熱運動に起因するエントロピー効果が重要であるため、それらの因子に基づいた自由エネルギー関数である。その関数を用いた評価方法に基づき、膜タンパク質の耐熱化を実現できるアミノ酸置換を予測する方法論を構築し、G蛋白質共役型受容体(GPCR)に対してその有効性を実証した。多くの不活性型GPCR Class Aに共通して安定化をもたらす鍵残基とホットスポットを発見した。
本研究では、この関数を応用して、蛋白質―化合物間の結合に伴う安定性の変化量を記述する方法論を構築する。構築した方法論を用いて、膨大な数にのぼる化合物を高速で評価し、標的蛋白質に対して有効な薬剤候補化合物を提案して実験で検証する。