2020 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍ウイルス感染に伴うエピゲノム異常による発癌機構の解明
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19K16101
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
岡部 篤史 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (80778118)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | クロマチン構造 / 胃癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
初年度に発見したEpstein-Barrウイルス(EBV)陽性胃癌特異的なクロマチン構造異常について、EBV陰性胃癌において起きていないか確認するため、正常胃上皮細胞株、胃癌細胞株を用いたHi-C法によるクロマチン構造解析を進め、癌におけるクロマチン構造変化によって層別化を行った。クロマチン構造変化でもEBV陽性胃癌だけで単独のクラスターを形成することから、EBV陽性胃癌特異的なクロマチン構造変化が存在することを確認した。更にこのEBV陽性胃癌特異的なクロマチン構造異常を詳細に解析したところ、EBVゲノムとの直接的な相互作用が起きていることを発見した。我々が持つ胃上皮細胞へのIn vitro EBV感染系でもこの現象が確認され、ウイルス感染によるウイルス-ホスト間のゲノム相互作用が原因であることを確認した。
ウイルスゲノムとの相互作用領域においては、ヘテロクロマチンマークであるH3K9me3の消失と活性化マークであるH3K27acの誘導が起きていたことから、この原因を解明するため、ウイルスゲノムとホストゲノムの相互作用を仲介するウイルスタンパク質であるEBNA1を阻害するため、変異EBNA1を過剰発現させ、EBVゲノムの除去実験を行い、その後のエピゲノム変化を確認した。EBVゲノムをほぼ完全に除去したが、一度誘導されたエピゲノム異常は回復されなかった。
更にH3K9me3脱メチル化酵素阻害剤、ヒストンアセチル化酵素阻害剤を添加し、誘導されたエピゲノム変化のリカバーを確認したことから、ウイルスゲノム相互作用領域におけるエピゲノム異常はH3K9me3脱メチル化酵素やヒストンアセチル化酵素が関与する可能性を示した。
これらの成果をNature Genetics誌に投稿し、受理された。
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