2020 Fiscal Year Research-status Report
酸化ストレス下における神経炎症を介した神経細胞死誘導機構の解明
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19K16271
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
橋本 翔子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (50632890)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 酸化ストレス / グルタチオン低下 / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
酸化ストレスは、アルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の病態進行に関わることが提唱されている。酸化ストレス防御を担う内在性抗酸化因子グルタチオンは、老化やADの進行に伴って減少する。本研究計画では、グルタチオン欠乏マウスを用い、酸化ストレス下において、グリア細胞（アストロサイト・ミクログリア）がどのように神経細胞死を誘導するのか、そのメカニズムを解明する。
これまでに、グルタチオン低下マウスでみられる神経変性において、神経炎症がどのように関与するかを明らかにするため、グルタチオン低下マウス脳サンプルを用いた、プロテオミクス解析を行い、グルタチオン低下マウスの神経変性においては、１．ミクログリアによる神経細胞の貪食シグナルが神経変性に伴う脳萎縮に関わっていること、２．パイロトーシス（炎症性細胞死）が神経細胞死に関与していること、３．さまざまな炎症性サイトカイン・ケモカインが活性化してそのシグナルによって神経細胞死を引き起こしていること、などが予測される結果を得てきた。2020年度は、グルタチオン低下マウスにおけるミクログリアのキャラクタリゼーションをするため、グルタチオン低下マウスのサンプルを用いたRNAシーケンス解析や、RT-PCRを用いた詳細な解析を行ってきた。その結果、Disease-associated microgliaといわれる、神経変性と関わりの深いミクログリアが増加していることがわかった。来年度は、ミクログリアのさらなるキャラクタライズを行い、神経変性との関係性について詳細を明らかにしていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた、脳から単離したミクログリアのプロテオミクス解析については、条件の精査を行った。来年度から、本実験を始める予定である。当初の予定以外に、遺伝子発現解析を行うことにより、別の角度からミクログリアのキャラクタライズを行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得た結果をもとに、１．ミクログリアによる神経細胞の貪食シグナル欠損マウスにおける神経炎症・神経変性の解析、２．パイロトーシス低下マウスにおける神経細胞死の解析、３．サイトカイン・ケモカインの神経細胞死における機能の詳細な解析を予定している。これにより、神経炎症と神経変性がどのように関わっているのか、詳細に解析する予定である。また、グルタチオン低下マウスにおいて神経変性に関わるグリア細胞についてさらなるキャラクタライズを行うため、RNAシーケンス解析の結果をもとにさらなる解析を行い、神経変性メカニズムの詳細を解明していく。
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