Synthetic study of naturally occurring type III secretion system inhibitors towards the creation of non-microbial anti-infective agent

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16318
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Noguchi Yoshihiko 北里大学, 感染制御科学府, 特任助教 (00758170)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 非抗菌的坑感染症薬 / III型分泌機構 / 収束的全合成 / ポリエン / cis-テトラヒドロフラン / ピリドン / 感染防御薬 / カスケード反応

Outline of Final Research Achievements

Aurodox was found to exhibit potent activity against type III secretion system of pathogenic bacteria without affecting growth in vitro. Structural features are unsaturated ketone connected pyridine fragment, tetra-substituted cis-tetrahydrofuran and highly functionalized pyranose moiety. Due to its unique biological activity and intriguing structure, we have been focusing on its total synthesis towards discovery of non-microbial anti-infective agent. Herein, we report the construction of the highly functionalized pyranose moiety utilizing Evans aldol and intramolecular epoxide opening reaction. In addition, we achieved pyridine fragment by using 1,2-addition.

Free Research Field

有機合成化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

オーロドックスの単離から50年近くが経過しているが、化学合成の報告は1985年の1例のみである。先に報告された既知の合成ルートでは、多様な誘導体を簡便かつ効率的に取得することは困難であったため、新たな化学合成法の確立が必須であったため、本研究では既存の手法よりも単工程で各骨格を供給できる合成ルートの確立を目指した。更に本合成ルートの確立は、高T3SS阻害活性化合物の探索など創薬研究に展開できる。
病原性細菌の感染機構や病原性発現機構を標的とした薬剤は抗菌活性を示すことなく、感染源若しくは病原性因子移行のみを阻害する。故に薬剤耐性菌(AMR)が出現しない新たな感染症治療薬になると期待される。