2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of sunitinib-based molecular targeted drug conjugates
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19K16325
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
堂浦 智裕 名古屋大学, 工学研究科, 助教 (00745226)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 化学遺伝学 / アロステリックリガンド / GPCR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年度は化学遺伝学に着目し、野生型受容体の活性のみを阻害し、変異型受容体の活性は阻害しない阻害薬の開発に取り組み、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ1（mGlu1）のネガティブアロステリックモジュレーター（NAM）の誘導体が野生型mGlu1を阻害する一方、変異型mGlu1は阻害しないことを見出した。2020年度は上記の興味深い現象について詳細な調査を実施した。
2019年度はmGlu1の活性に基づいた評価を実施したが、mGlu1とリガンドの結合を直接的に評価するため、NAMに蛍光色素を結合させた蛍光プローブを設計・合成した。蛍光プローブの野生型mGlu1と変異型mGlu1との解離定数をそれぞれ求めた後、蛍光プローブとNAM誘導体を競合的にmGlu1に結合させることにより、NAM誘導体の野生型mGlu1と変異型mGlu1それぞれに対する阻害定数を算出した。また、別の実験よりNAM誘導体は変異型mGlu1に結合しても受容体の活性を阻害しないことが示唆された。これらの結果は化学遺伝学的にアロステリックリガンドの性質をスイッチングできることを示唆しており、化学遺伝学による受容体活性制御の新たな方法論になると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度の研究で、mGlu1のNAM誘導体が野生型mGlu1を阻害するのに対し、変異型mGlu1を阻害しないことを見出していた。2020年度の研究では、この興味深い現象の原因究明を目指し、NAMに蛍光色素を結合した蛍光プローブを合成し、NAM誘導体のmGlu1への結合を評価する実験を行い、NAM誘導体が野生型mGlu1だけでなく変異型mGlu1にも結合することを示唆する結果を得た。また、別の実験からNAM誘導体が変異型mGlu1に結合しても受容体の活性を阻害しないことが示唆された。このようなリガンドの作用機序の解明はin vivoへの応用研究の基盤となるものであり、研究は順調に進行していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
NAM誘導体の作用機序の解明に関する研究を推進・継続する。また、in vivoでのmGlu1の機能解明に向けた基礎的な実験について検討する。
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