2019 Fiscal Year Research-status Report
ペプチド構造を有する環状ジヌクレオチド等価体を利用した創薬研究
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19K16333
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
辻 厳一郎 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 主任研究官 (90786196)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 環状ジヌクレオチド / c-di-GMP / バイオフィルム / ペプチド / ケミカルバイオロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、環状ジヌクレオチド(CDN)の生体内における重要な機能が明らかになってきており、例えば細菌によるバイオフィルムの形成を阻害する作用や、免疫に関与するタンパク質に結合することでインターフェロンを誘導する作用があることが報告されている。CDN誘導体を医薬品として機能させるためには、生体内での分解酵素への耐性獲得や細胞膜透過性の改善などが必要である。しかしながら、従来の骨格構造を用いた合成法では、多種多様な誘導体の迅速な合成を行うことは困難であり、上記の要件を満たすようなCDN誘導体の合成は報告されていない。そこで本申請研究では、新規CDN誘導体の合成とその機能解明を目的とし、本来の骨格構造とは異なるCDN誘導体を合成し、その物性や生理活性などの機能評価を行った。具体的にはバイオフィルム形成阻害剤として、アミン分子を基本骨格としたCDN誘導体を種々合成した。このアミン分子を基本骨格とした合成方法を用いることで、多種の誘導体への構造展開が可能であることがわかった。合成した誘導体においてバイオフィルム形成阻害評価を実施した結果、いくつかの分子において、特にグラム陽性菌に対してバイオフィルム形成阻害活性を示すことがわかった。また誘導体の構造活性相関研究から、本分子におけるバイオフィルム形成阻害能に関して重要と考えられる構造を見出した。これまでに骨格構造を従来の糖-リン酸骨格から変更したCDN分子の報告はほとんどなく、新規のバイオフィルム形成阻害剤としての発展が期待できる。
またCDN分子をベースとしているため、バイオフィルム形成阻害以外にも、インターフェロン誘導活性を示す分子への展開も可能であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた、従来とは異なる骨格のCDN誘導体の合成および、そのバイオフィルム形成阻害活性評価を実施することができた。またバイオフィルム形成阻害活性を示す分子もいくつか見出すことができており、現在、学術誌への投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでにアミン骨格を基盤とした合成によって、従来のCDN分子とは異なる骨格の誘導体を得ることができ、いくつかの誘導体はバイオフィルム形成阻害能を有することがわかった。今後は活性を示した化合物に関して、さらなる構造活性相関を行うことでより高活性な化合物の探索を行う。またその際には効率的な合成法として、ペプチド核酸(PNA)を利用した固相合成での化合物合成も検討する。さらに本研究においてバイオフィルム形成阻害能を示した分子に関して、その作用発現メカニズムの解明を検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
前年度末においては、新型コロナウイルスによる影響で、参加予定であった学会の開催が中止となる事案が生じた。これにより、本来支出を見込んでいた学会への参加費や旅費等において未使用分が生じることとなった。この差額に関しては、今年度における研究活動において、より優れた成果を出すための費用として使用するために繰り越しを決定した。
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Research Products
(5 results)
