2020 Fiscal Year Research-status Report
ペプチド構造を有する環状ジヌクレオチド等価体を利用した創薬研究
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19K16333
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
辻 厳一郎 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 主任研究官 (90786196)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 環状ジヌクレオチド / c-di-GMP / バイオフィルム / ペプチド / ケミカルバイオロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、環状ジヌクレオチド(CDN)の生体内における重要な機能が明らかになってきており、細菌のバイオフィルム形成を阻害する作用や、免疫に関与するタンパク質に結合することでインターフェロン産生を誘導することが報告されている。CDN誘導体は医薬品としての利用が期待されるが、従来の骨格構造を用いた合成法では、多種多様な誘導体の迅速な合成を行うことは困難である。そこで本申請研究では、アミン骨格をベースとしたCDN誘導体を合成し、その生理活性としてバイオフィルム形成阻害作用を評価した。
昨年度までにいくつかの分子において、特にグラム陽性菌に対してバイオフィルム形成阻害活性を示すこと、また誘導体の構造活性相関研究から、本分子におけるバイオフィルム形成阻害能に関して重要と考えられる構造を明らかとした。今年度は引き続き誘導体の合成と、そのバイオフィルム形成阻害評価を行った。母骨格となるアミン構造について、9員環の環状アミンや鎖状アミンとしてトリアミンやテトラアミンなどを有する誘導体を合成した。また核酸塩基としてグアニンではなく、アデニンを導入したCDN誘導体を合成してそのバイオフィルム形成阻害作用を評価した。その結果から、12員環環状アミンを母骨格としたCDN誘導体においては核酸塩基の構造としてグアニンが、環状アミン上の置換基としてアセチル基を有する分子が、グラム陽性菌に対して効果的なバイオフィルム形成阻害作用を示すことが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画の予定通り、アミン骨格を有するCDN誘導体の合成および、そのバイオフィルム形成阻害活性評価を実施することができた。またこれらの研究で得られた結果を国際誌に報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はバイオフィルム形成阻害作用を示した化合物に関して、その作用メカニズムの解明を検討していく予定である。具体的には化合物処理後の細菌中のc-di-GMPレベルの定量や細菌細胞の固体表面への接着の評価について検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
前年度末においては、新型コロナウイルスによる影響で、参加予定であった学会がWeb形式での開催となった。これにより、本来支出を見込んでいた学会に係る旅費等において未使用分が生じることとなった。この差額に関しては、今年度における研究活動において、より詳細な調査を実施するための費用として使用する。
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