2022 Fiscal Year Annual Research Report
ペプチド構造を有する環状ジヌクレオチド等価体を利用した創薬研究
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19K16333
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
辻 厳一郎 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 主任研究官 (90786196)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 環状ジヌクレオチド / c-di-GMP / STING / アンタゴニスト / ケミカルバイオロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、環状ジヌクレオチド(CDN)の生体内における重要な機能が明らかになっており、哺乳類の免疫に関与するタンパク質であるSTING（Stimulator of Interferon Genes）に結合してインターフェロンを誘導する作用があることが報告されている。STINGは、リガンドが結合することで活性化され、免疫系の反応を促進する。したがって、STINGリガンドを用いた治療戦略では、免疫系を制御することが可能である。
CDN誘導体を医薬品として機能させるためには、生体内での分解酵素への耐性獲得や細胞膜透過性の改善が必要であるが、従来の骨格構造を用いた合成法では、多種多様な誘導体の迅速な合成を行うことは困難である。そこで本申請研究では、新規CDN誘導体の合成とその機能解明を目的とし、本来の骨格構造とは異なるCDN誘導体を合成し、その物性や生理活性などの機能評価を行った。
最終年度においては、STINGと相互作用する新規CDN誘導体の探索を行なった。天然CDNの様々な問題点の原因となる糖-ホスホジエステル部分をアミン骨格に置換したCDN誘導体を設計・合成し、STINGの転写活性への影響を評価した結果、STINGを活性化または阻害する新規STINGリガンドを同定した。2つのグアニンを含む環状アミン構造を持つ環状リガンドがアゴニスト活性を示し、直鎖状リガンドがアンタゴニスト活性を示すことがわかった。また、これらの合成リガンドは天然リガンドよりも化学的に安定であった。
本研究の結果を通して、活性については改善の余地があるものの、アミン骨格に置換したCDN誘導体を利用することで物性の改善や機能の付与が可能であることが分かった。
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